Зачем усиливать ингибиторы протеазы?

Ритонавир представляет собой очень мощный ингибитор изофермента 3A4 системы цитохрома P450, ферментной системы печени. Подавление этих ферментов ЖКТ и печени обеспечивает выраженное увеличение наиболее важных фармакокинетических параметров почти всех ИП или «усиление действия ИП» (Kempf, 1997): возрастают максимальная концентрация (Cmax), минимальные уровни (Ctrough) и период полувыведения. Взаимодействие между ритонавиром и другими ИП позволяет упростить режим приема препарата за счет уменьшения частоты приема и количества принимаемых в сутки таблеток, а во многих случаях также отменяет за­висимость приема препарата от приема пищи. Теперь некоторые ИП можно принимать один раз в сутки.

Усиление ритонавиром обычно обозначается добавлением «/r» после названия или аббревиа­туры препарата. При применении усиленных ИП резистентность вируса к ним формируется редко, по крайней мере у ранее не получавших ИП пациентов, из-за высокого генетического барьера. Это было установлено не только для LPV/r (Hammer, 2006), но также для FPV/r (Eron, 2006), ATV/r (Mallan, 2008), SQV/r (Ananworanich, 2006) и DRV/r (Ortiz, 2008).

По мнению не­которых экспертов, пациентам с высокой вирусной нагрузкой следует назначать усиленные ИП в составе начальной схемы АРТ. Нелфинавир — единственный ИП, который не рекомендуется усиливать ритонавиром, поскольку при их одновременном приеме не происходит значимого повышения уровней нелфинавира в плазме крови (Kurowski, 2002). Предполагается, что усиление ритонавиром может увеличить антиретровирусный эффект ИП против резистентных штаммов вируса за счет повышения концентрации ИП в плазме крови (Condra, 2000).

Однако недавно были опубликованы результаты рандомизированного исследо­вания эффективности увеличения дозы препарата под контролем мониторинга терапевтических концентраций (МТК), в котором не удалось доказать клиническую пользу этой стратегии (De-meter, 2009). Усиление ритонавиром также сопряжено с определенными рисками. Концентра­ции ИП в плазме крови у отдельных пациентов могут в значительной степени различаться.

По­мимо минимальных концентраций, при усилении ритонавиром повышаются также максимальные (пиковые) концентрации в плазме крови, что увеличивает вероятность развития побочных эффектов. При любых сомнениях (связанных со снижением эффективности, появле­нием новых или усилением уже имеющихся побочных эффектов) необходимо определять уровни усиленного ритонавиром ИП в плазме крови, особенно у пациентов с тяжелыми забо­леваниями печени, поскольку степень лекарственного взаимодействия у конкретного пациента предсказать невозможно. Часто требуется коррекция дозы.

Таблица 6.2.4. Рекомендуемые стандартные дозы ингибиторов протеазы, уси-ленных ритонавиром Доза (мг)Кол-во таблеток в сутки*ПримечаниеATV/r1 x 300/1001 x 2Без ограниченийDRV/r2 x 600/1002 x 2Без ограниченийDRV/r1 x 800/1001 x 3Режим приема одобрен только для лечения пациентов, ранее не получавших ИПFPV/r2 x 700/1002 x 2Применять вместо ампренавираFPV/r1x1400/2001 x 4Режим приема одобрен только в США (для лечения па­циентов, ранее не получавших ИП)IDV/r2 x 800/1002 x 3Повышенная частота нефролитиаза (?)LPV/r2 x 400/1002 x 2Единственный комбинированный препарат с фиксиро­ванными дозамиLPV/r1 x 800/2001 x 4Одобрен к применению только в США; в Европе пока нетSQV/r2 x1000/1002 x 3Без ограниченийTPV/r2 x 500/2002 x 4Режим приема одобрен только для лечения пациентов, ранее получавших АРТ

* Количество таблеток включает таблетки ритонавира Отдельные ИП: особенности и недостатки Ампренавир (APV, Агенераза®) Был пятым из появившихся на европейском рынке ИП (это про­изошло в июне 2000 года). В 2004 году его заменил фосампренавир (Телзир® или Лексива®, см. ниже), в связи с чем препарат был снят с производства. Атазанавир (ATV, Реатаз®) Стал первым ИП для приема раз в сутки (одобрен в 2004 году). Было проведено множество исследований с участием ранее не получавших АРТ пациентов, в которых атазанавир сравнивался со многими антиретровирусными препаратами. В исследовании II фазы его антиретровирусная активность была сравнима с нелфинавиром, а переносимость была лучше (Sann, 2003).

В исследовании III фазы было доказано, что по вирусологической эффек­тивности атазанавир сопоставим с эфавирензом (Squires, 2004). В исследовании CASTLE, в ко­тором сравнивались ATV/r в режиме приема один раз в сутки и LPV/r в режиме приема два раза в сутки у 883 пациентов, ранее не получавших АРТ, также были получены сопоставимые пока­затели антиретровирусной эффективности и переносимости этих двух препаратов (Molina, 2008). Атазанавир, по возможности, всегда следует усиливать ритонавиром, особенно при лече­нии пациентов, уже получавших АРТ.

При лечении ранее получавших АРТ пациентов, атаза-навир, не усиленный ритонавиром, несколько уступает по эффективности лопинавиру (Cohen, 2005). Однако это не относится к ATV/r, по крайней мере, в случае ограниченной резистентно­сти вируса к ИП (Johnson, 2006). Однако по крайней мере в одном исследовании (Malal, 2008) не было выявлено существенных различий в эффективности не усиленного ритонавиром ATV (400 мг один раз в сутки) и усиленного ритонавиром ATV (300/100 мг один раз в сутки) при лече­нии пациентов, ранее не получавших АРТ.

В отличие от других ИП, атазанавир не оказывает негативного влияния на уровни липидов крови (Robinson, 2000; Sanne, 2003; Cohen, 2005; Johnson, 2006; Molina, 2008), что является его главным преимуществом наряду с возможностью приема один раз в сутки. Результаты новых исследований показывают, что после замены нелфинавира или другого ИП на атазанавир по­казатели липидов крови улучшаются (Wood, 2004; Gatell, 2007; Soriano, 2008). Он также не про­воцирует развитие резистентности к инсулину (Noor, 2004).

Отразится ли это на клиническом состоянии пациентов (иначе говоря, будут ли уменьшаться проявления липодистрофии), как предполагалось в некоторых исследованиях (Haerter, 2004; Jemsek, 2006), еще предстоит вы­яснить. В отличие от более ранных данных, результаты современных исследований свидетель­ствуют о некоторых отрицательных изменениях уровней липидов в крови при усилении атаза-навира ритонавиром (Soriano, 2008). Сюрпризом для исследователей стали результаты одного недаво проведенного открытого рандомизированного исследования, длившегося 96 недель, в котором была обнаружена значимо более низкая частота возникновения липоатрофии среди пациентов, получавших ATV/r по сравнению с пациентами, получавшими атазанавир, не уси­ленный ритонавиром (McComsey, 2008).

Один из недостатков атазанавира заключается в его способности вызывать гипербилирубине-мию. Она возникает более чем у половины получающих его пациентов, причем в трети случаев достигает 3-й или 4-й степени тяжести (Squires, 2004; Niel, 2008; Soriano, 2008). У некоторых пациентов даже развивается желтуха.

Механизм развития гипербилирубинемии на фоне приема атазанавира похож на механизм развития гипербилирубинемии при синдроме Жильбера: в печени нарушается связывание билирубина. Было установлено наличие генетической предрас­положенности (Rotger, 2005). Хотя гипербилирубинемия, по данным наблюдений, не наносит вреда, и на сегодняшний день было зарегистрировано всего несколько случаев тяжелого ле­карственного поражения печени, связанного с приемом атазанавира (Eholie, 2004), все же на фоне приема атазанавира необходимо тщательно следить за биохимическими показателями функции печени.

Основанием к отмене атазанавира служит выраженное повышение уровня билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 5—6 раз). Неблагоприятные лекарственные взаимодействия наблюдаются прежде всего при одновремен­ном применении с ингибиторами протонной помпы (см. главу 32 «Лекарственные взаимодей­ствия»).

Атазанавир в общем случае рекомендуется усиливать ритонавиром, особенно при при­менении в составе схем с ННИОТ или тенофовиром, которые существенно снижают уровни атазанавира (Le Tiec, 2005). Основная мутация резистентности для этого препарата — I50L, которая не влияет на чувстви­тельность к другим ИП (Colonno, 2003). С другой стороны, существует множество мутаций пе­рекрестной резистентности, поэтому у многих штаммов ВИЧ с умеренной резистентностью к ИП чувствительность к атазанавиру снижена (Schnell, 2003).

Дарунавир (DRV, Презиста®) Представляет собой небелковый ингибитор протеазы, разработан­ный бельгийской компанией «Тиботек» (сейчас входящей в концерн «Янссен-Силаг»). Этот препарат вызывает огромный интерес по причине своей впечатляющей антиретровирусной ак­тивности в присутствии штаммов с мутациями резистентности к ИП (Koh, 2003). Результаты двух проводившихся в мировом масштабе крупных исследований II фазы привлекли к дарунавиру самое пристальное внимание.

В исследованиях POWER-I (США) и POWER-2 (Европа) участвовали около 600 пациентов с обширным анамнезом АРТ (принимавшие раньше препараты трех групп, в среднем 11 препаратов) (Clotet, 2007). Эффективность разных суточных доз дарунавира, усиленного ритонавиром, сравнивались с эффективностью усиленного рито-навиром другого ИП (препарата сравнения). Несмотря на выраженную резистентность вируса перед началом исследования, через 48 недель снижение вирусной нагрузки до уровня менее 50 копий/мл было зарегистрировано у 46% пациентов, получавших дарунавир в дозе 600 мг два раза в сутки + ритонавир 100 мг два раза в сутки — впечатляющий результат по сравнению с эффективностью контрольного ИП (10%).

Это был успех, которого до сих пор не удавалось до­биться при лечении пациентов со столь ограниченными возможностями применения АРТ. Об­надеживающие результаты также были получены в исследованиях DUET, в которых дарунавир применялся в комбинации с новым ННИОТ этравирином (см. выше).

У пациентов с умеренным анамнезом АРТ (не получавших лопинавир), DRV/r бел по крайней мере не менее эффективен, чем LPV/r при сравнении конечных точек исследования (Madruga, 2007). Примечательно, что на его эффективность не влияло наличие мутаций резистентности к ИП (De Meyer, 2008). В 2008 году дарунавир был одобрен к применению также для лечения пациентов, ранее не по­лучавших АРТ, после того, как в исследовании ARTEMIS была доказана сопоставимая эффек­тивность DRV/r и LPV/r в режиме приема один раз в сутки у этой категории пациентов (Ortiz, 2008).

DRV/r в режиме приема один раз в сутки также доказал свою эффективность в лечении ранее получавших АРТ пациентов, у которых не обнаруживались мутации резистентности к да-рунавиру (De Meyer, 2008). Дарунавир, как правило, хорошо переносится. Побочные эффекты со стороны ЖКТ умеренные и менее тяжелые по сравнению с другими ИП (Clotet, 2007; Madruga, 2007).

Нарушения липид-ного профиля и повышение активности ферментов печени, по-видимому, незначительны. Сыпь, возникающая у 5—15% пациентов, обычно легкой степени. Дарунавир вступает в небла­гоприятные лекарственные взаимодействия с лопинавиром, силденафилом и эстрогенами (см.

главу 32 «Лекарственные взаимодействия»). Антиретровирусная эффективность дарунавира, конечно, не безусловна. В исследованиях POWER было выявлено 11 мутаций резистентности к дарунавиру.

Эти мутации, как правило, находились в кодонах 32, 47, 50 и 87 (De Meyer, 2006). При накоплении не менее трех мутаций чувствительность вируса к дарунавиру снижалась (Pozniak, 2008). Профили чувствительности к дарунавиру и фосампренавиру In vitro Очень похожи.

Тем не менее, прогностическая частота возникновения клинически значимой перекрестной резистентности между этими препаратами невелика, что связано с разницей клинических пороговых значений, которые выше для дару-навира (Parkin, 2008). Поэтому лечение ампренавиром или фосампренавиром в прошлом, по-видимому, не снижает эффективность дарунавира. В связи с высоким генетическим барьером к формированию резистентности вируса, сейчас проводятся несколько исследований эффек­тивности монотерапии дарунавиром.

Фосампренавир (FPV, Телзир® или Лексива®) — кальциевофосфатный эфир ампренавира. Он лучше растворяется и лучше всасывается, чем ампренавир, который сейчас отозван с рынка. Фо-сампренавир был одобрен в 2004 году для лечения как ранее не получавших, так и получавших АРТ пациентов.

Рекомендуемые режимы дозирования: 1400 мг фосампренавира два раза в сутки, 700 мг фосампренавира + 100 мг ритонавира два раза в сутки, или 1400 мг фосампренавира + 200 мг ритонавира один раз в сутки. Пациентам, ранее получавшим АРТ, не рекомендуется на­значать препарат в режиме приема один раз в сутки. Этот режим приема препарата, равно как и применение препарата без усиления ритонавиром, в Европе не одобрены.

Однако, результаты недавно проведенного исследования позволили предположить, что при приеме фосампренавира один раз в сутки для усиления достаточно добавить 100 мг ритонавира (Hicks, 2009). Было проведено несколько крупных исследований, в которых фосампренавир сравнивали с другими ИП. При лечении пациентов, ранее не получавших ИП, не усиленный ритонавиром фосампренавир немного превосходил нелфинавир по вирусологической эффективности и пе­реносимости (Rodriguez-French, 2004).

К сожалению, ценность результатов, полученных в этом исследовании, несколько умаляется тем, что выборка пациентов была относительно неодно­родной и частота досрочного прекращения участия в исследовании по причине прекращения приема АРТ была достаточно высокой в обеих группах. В исследовании SOLO была показана сопоставимая эффективность усиленного ритонавиром фосампренавира при приеме один раз в сутки и нелфинавира (Gathe, 2004). В относительно небольшом исследовании ALERT была установлена сопоставимая эффективность с ATV/r (Smith, 2006).

Даже через 48 недель приме­нения усиленного ритонавиром фосампренавира мутаций резистентности к нему обнаружено не было (MacManus, 2004). По данным исследования KLEAN (Eron, 2006) у ранее не получав­ших АРТ пациентов, получавших либо FPV/r в режиме два раза в сутки в комбинации с ABC+3TC, либо LPV/r в комбинации с ABC+3TC, были получены сопоставимые показатели антиретровирусного эффекта, безопасности, переносимости и частоты возникновения мутаций резистентности. У ранее получавших АРТ пациентов фосампренавир несколько уступал по эф­фективности LPV/r, хотя разница в показателях не была статистически значимой (Elston, 2004).

Эфавиренз, будучи мощным индуктором метаболизма ампренавира, способен существенно снижать его сывороточную концентрацию (что может иметь клиническое значение). Такое же действие оказывает невирапин. При усилении фосампренавира ритонавиром этого не происхо­дит.

Тем не менее, в настоящее время фосампренавир находится на вторых ролях в лечении ВИЧ-инфекции. Сейчас не находится убедительных доводов в пользу его применения. Един­ственное преимущество фосампренавира заключается в том, что его можно принимать неза­висимо от приема пищи.

Индинавир (IDV, Криксиван®) — один из первых одобренных к применению ИП. Первые ре­зультаты его применения, полученные в крупных исследованиях, были весьма впечатляющими (Gulick, 1997; Hammer, 1997). Позже его применение сопровождалось переменным успехом, по крайней мере, при отсутствии усиления ритонавиром.

В исследовании Atlantic была установ­лена сопоставимая эффективность индинавира и невирапина (Van Leeuwen, 2003), но в иссле­довании 006 индинавир оказался значительно слабее эфавиренза (Staszewski, 1999). Индинавир обладает рядом недостатков. Во-первых, у 5—25% пациентов он вызывает мочекаменную бо­лезнь (Meraviglia, 2002), для профилактики которой требуется обильное питье (не менее 1,5 л жидкости в сутки).

Во-вторых, индинавир, не усиленный ритонавиром, требуется принимать 3 раза в сутки натощак (Haas, 2000), в связи с чем индинавир рекомендуется усиливать ритона-виром, хотя это зачастую приводит к повышению частоты побочных эффектов (Voigt, 2002). В исследовании MaxCmin1 частота досрочного прекращения участия в исследовании по причине прекращения приема АРТ в группе, получавшей индинавир, была существенно выше, чем среди получавших саквинавир (Dragstedt, 2003). Специфические побочные эффекты индина-вира со стороны кожи и слизистых схожи с побочными эффектами терапии ретиноидами: вы­падение волос (алопеция), сухость кожи и губ, врастание ногтей.

У многих пациентов возникает бессимптомная гипербилирубинемия. Хотя, по-видимому, дозу и токсичность индинавира можно уменьшить с помощью усиления ритонавиром и отслеживания сывороточных концент­раций препарата (Wasmuth 2007), индинавир больше не входит в число препаратов, применяю­щихся в стандартных схемах АРТ. Лопинавир/ритонавир (LPV/r, Калетра®) Был одобрен к применению в апреле 2001 года, став первым (и до сих пор единственным) комбинированным препаратом, в котором ИП уже усилен ритонавиром.

Входящая в его состав низкая доза ритонавира повышает сывороточную кон­центрацию лопинавира в 100 и более раз (Sham, 1998). В 2006 году старая лекарственная форма Калетры® в виде капсул была заменена новой, в форме таблеток, выпускаемых с применением новой технологии экструзии расплава («melt extrusion» или «Meltrex»), что позволило уменьшить количество принимаемых таблеток до 2 таблеток два раза в сутки, а также избавиться от не­обходимости хранения лекарственного препарата в холодильнике (Gathe, 2008). LPV/r можно принимать один раз в сутки, и такой режим приема был одобрен в США в 2005 году, но не в Ев­ропе.

В то время как в некоторых исследованиях оба режима приема LPV/r не отличались по эффективности и переносимости (Molina, 2007; Gathe, 2009), в других исследованиях было за­регистрировано некоторое снижение эффективности LPV/r при приеме один раз в сутки (Mild- van, 2007; Ortiz, 2008). При лечении пациентов, ранее не получавших ИП, LPV/r значимо превосходит не усиленный ритонавиром нелфинавир (Walmsley, 2002). В течение многих лет он считался препаратом вы­бора среди ИП.

Однако впоследствии в крупных рандомизированных исследованиях, таких, как KLEAN, GEMINI, ARTEMIS и CASTLE было продемонстрировано отсутствие значимых различий между LPV/r и усиленными ритонавиром ИП, в том числе FPV/r (Eron, 2006), SQV/r (Walmsley, 2009), DRV/r (Ortiz, 2008) и ATV/r (Molina, 2008). В исследовании ACTG 5142 LPV/r уступил эфавирензу (Riddler, 2008), возможно, по причине худшей переносимости. При лечении пациентов, ранее получавших ИП, LPV/r несколько превосходит усиленный ри-тонавиром саквинавир (в старой лекарственной форме под названием Фортоваза®), как было установлено в открытом рандомизированном клиническом исследовании (MaxCmin2) с не­однородной выборкой пациентов, ранее получавших АРТ.

Прежде всего, LPV/r лучше перено­сился, хотя и неэффективность лечения также наблюдалась реже (Dragstedt, 2005). С другой стороны, по результатам двух крупных клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших ИП, не было отмечено значимого превосходства LPV/r по вирусологической эф­фективности над ATV/r (Johnson, 2006) или FPV/r (Elston, 2004); однако следует отметить, что количество участников в этих исследованиях было невелико. Резистентность вируса к LPV/r на фоне приема первой схемы АРТ развивается очень редко, но все-таки теоретически это возможно (Kagan, 2003; Conradie, 2004; Friend, 2004).

У LPV/r крайне высокий генетический барьер к формированию резистентности, и, по-видимому, вирус должен накопить не менее 6—8 мутаций резистентности к ИП, чтобы лечение LPV/r стало вирусологи­чески неэффективным (Kempf, 2002). Важным недостатком LPV/r, помимо побочных эффектов со стороны ЖКТ (диареи, тошноты) и липодистрофии, является способность вызывать у многих пациентов выраженную дислипи-демию — даже более тяжелую, чем наблюдаемую на фоне приема других ИП (Walmsley, 2002; Calza, 2003; Eron, 2006; Johnson, 2006; Molina, 2008; Walmsley, 2009). Кроме того, назначая этот препарат, следует принимать во внимание многочисленные лекарственные взаимодействия.

В комбинациях с эфавирензом и невирапином, а возможно и с фосампренавиром, дозу LPV/r не­обходимо увеличивать. LPV/r остается в числе важных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. Его основное преиму­щество по сравнению с другими ИП состоит в отсутствии необходимости приема дополнитель­ных таблеток ритонавира и хранения препарата в холодильнике.

Нелфинавир (NFV, Вирасепт®) — четвертый одобренный к применению ингибитор протеазы, который в течение долгого времени был одним из самых широко назначаемых ИП. Режим приема по 5 капсул два раза в сутки не менее эффективен, чем режим приема по 3 капсулы три раза в сутки. Усиление ритонавиром не приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови (Kurowski, 2002).

Наиболее важный побочный эффект нелфинавира — диарея, которая может быть тяжелой. В остальном препарат переносится хорошо. Нелфинавир, возможно, несколько уступает по эффективности ННИОТ и другим ИП.

В ис­следовании Combine нелфинавир оказался незначимо слабее невирапина (Podzamczer, 2002). В исследованиях ACTG 384 и 364 он уступил по эффективности эфавирензу — как у не полу­чавших АРТ пациентов, так и у пациентов, ранее получавших НИОТ (Albrecht, 2001; Robbins, 2003). Наконец, в двойном слепом рандомизированном исследовании M98-863 было установ­лено, что нелфинавир значимо слабее LPV/r (Walmsley, 2002).

В США компания Pfizer начала выпуск невирапина в новой лекарственной форме (625 мг), позволяющей уменьшить количе­ство принимаемых капсул до четырех в сутки (по 2 капсулы два раза в сутки). В Европе, где права на производство невирапина принадлежат компании Roche, этой лекарственной формы не будет. Поэтому, вследствие побочных эффектов, предположительно более низкой эффек­тивности и необходимости приема большого количества таблеток, нелфинавир, начиная с 2009 года, не играет большой роли в антиретровирусной терапии.

Ритонавир (RTV, Норвир®) — первый ИП, эффективность которого была доказана в исследова­нии с использованием клинических критериев (конечных точек) (Cameron, 1998). Однако в ка­честве самостоятельного препарата его больше не применяют из-за плохой переносимости (Kat-zenstein, 2000). Поскольку вызываемые им нарушения со стороны ЖКТ и парестезии вокруг рта могут причинять выраженный дискомфорт, в настоящее время ритонавир используют только для усиления других ИП.

С этой целью его назначают в так называемой «детской дозе» (100 мг 2 раза в сутки), которая переносится значительно лучше. Ритонавир подавляет собственный метаболизм, воздействуя на систему цитохрома P450. По­скольку он в значительной степени влияет на активность ферментов, он способен вступать в лекарственные взаимодействия со многими лекарственными препаратами, и поэтому получаю­щим его пациентам многие лекарственные средства противопоказаны.

Вероятно, ритонавир чаще других ИП вызывает метаболические расстройства. Его всегда крайне осторожно следует назначать пациентам с нарушениями функции печени. Всех пациентов важно предупреждать, что ритонавир необходимо хранить в прохладном месте — во время путешествий и команди­ровок это зачастую доставляет серьезные неудобства.

Саквинавир (SQV, раньше применялся в виде лекарственных препаратов Инвираза®, Форто-ваза®, сейчас Инвираза 500®) — первый ИП, одобренный в декабре 1995 года для лечения ВИЧ-инфекции. До сих пор он остается одним из немногих препаратов, эффективность которых была доказана в исследованиях с использованием клинических критериев (конечных точек) (Stellbrink, 2000). Усиление ритонавиром в значительной степени повышает концентрацию сак-винавира в плазме крови; всасывание саквинавира улучшается при приеме с пищей, поэтому саквинавир следует принимать во время еды.

Саквинавир хорошо переносится — у него прак­тически отсутствуют серьезные побочные эффекты. Препараты саквинавира в твердых жела­тиновых капсулах (Инвираза®) и в мягких желатиновых капсулах (Фортоваза®) в 2005 году были заменены на препарат Инвираза 500® (таблетки), что существенно сократило количество при­нимаемых таблеток — до четырех в сутки (Bittner, 2005). Скорее всего, многие данные, полу­ченные во времена применения Фортовазы®, не совсем справедливы по отношению к новым таблеткам.

Новые данные, полученные в рандомизированном исследовании GEMINI с участием 330 ранее не получавших АРТ пациентов, в котором сравнивались усиленная ритонавиром Инвираза 500® и LPV/r (оба препарата назначались в сочетании с TDF+FTC), свидетельствуют об отсутствии значимой разницы показателей эффективности через 48 недель лечения (Walmsley, 2009). Не­которые побочные эффекты, в том числе повышение уровней липидов крови, в частности, три-глицеридов, а также диарея, были в меньшей степени выражены у пациентов, получающих сак­винавир. Тем не менее, показатели частоты прекращения приема АРТ из-за побочных эффектов в обеих группах были сопоставимы.

Таким образом, саквинавир можно назначить пациентам, у которых есть показания к лечению усиленным ритонавиром ингибитором протеазы. Однако у него практически нет преимуществ по сравнению с другими ИП. Типранавир (TPV, Аптивус®) — первый небелковый ИП, одобренный в Европе в июле 2005 года для лечения ВИЧ-инфекции у пациентов, ранее получавших АРТ Поскольку биодоступность типранавира при пероральном приеме невелика, требуется усиление ритонавиром в двойной дозе (McCallister, 2004): 2 таблетки ритонавира по 200 мг (2 раза в сутки).

Кроме того, уровни препарата в плазме крови повышаются при приеме с жирной пищей. Установлена хорошая эффективность типранавира против ИП-резистентных штаммов (Larder, 2000). Он даже оказывает значительный антиретровирусный эффект при наличии таких мута­ций резистентности, как L33I/V/F, V82A/F/L/T и I84V.

Тем не менее, его возможности небез­граничны — сочетание вышеперечисленных мутаций существенно снижает чувствительность вируса к типранавиру (Baxter, 2006). Исследования RESIST-1 (США) и RESIST-2 (Европа) — крупные рандомизированные иссле­дования III фазы с участием 1483 пациентов с обширным анамнезом АРТ, с исходной вирусной нагрузкой не менее 1000 копий/мл и с не менее чем одной первичной (основной) мутацией ви­руса к ИП (но не более чем с двумя мутациями в кодонах 30, 82, 84 и 90). Все пациенты получали либо TPV/r, либо усиленный ритонавиром ИП сравнения в сочетании с оптимально подобран­ной комбинацией антиретровирусных препаратов, назначенной с учетом результатов исследо­вания вируса на резистентность.

Через 48 недель вирусологические и иммунологические пока­затели у пациентов, получавших типранавир, были лучше, чем у пациентов, получавших ИП/r сравнения (Hicks, 2006). Существенный побочный эффект типранавира, помимо дислипидемии (гипертриглицериде- мия 3—4 степени тяжести была зарегистрирована у 22% пациентов, получавших типранавир, и у 13% пациентов, получавших ИП/r сравнения) — повышение активности трансаминаз. Оно иногда достигает значительной степени (в исследовании RESIST повышение активности транс­аминаз 3—4 степени тяжести было зарегистрировано у 7% пациентов, получавших типранавир, и у 1% пациентов, получавших ИП/r сравнения) и требует тщательного наблюдения за всеми получающими типранавир пациентами, особенно при наличии сопутствующей инфекции ви­русами гепатитов B или C.

У пациентов, ранее не получавших АРТ, TPV/r менее эффективен, чем LPV/r, в основном вследствие более частого прекращения АРТ из-за побочных эффектов (Cooper, 2006). Кроме того, типранавир вступает в неблагоприятные лекарственные взаимо­действия. При одновременном применении с типранавиром сывороточные уровни лопинавира, саквинавира, атазанавира и ампренавира существенно снижаются, поэтому в настоящее время возможность применения типранавира в схемах АРТ с двумя ИП не рассматривается.

По­скольку типранавир снижает также уровни зидовудина, абакавира и этравирина, эти комбина­ции также не рекомендуются. Применение в комбинации с делавирдином противопоказано, а между приемами типранавира и диданозина следует выдерживать двухчасовой промежуток. Таким образом, типранавир остается важным препаратом для лечения пациентов с обширным анамнезом АРТ и при наличии резистентных к ИП штаммов вирусов.

К сожалению, исследо­вание, в котором непосредственно сравнивались TPV/r и DRV/r, было недавно прекращено до­срочно по причине слишком медленного набора участников. Перекрестные сравнения данных по этим препаратам, которые были получены в разных исследованиях, невозможны по причине существенных различий в выборках пациентов, участвовавших в исследовании RESIST (TPV/r) и исследовании POWER (DRV/r). Рис.

6.2.1. Три этапа проникновения ВИЧ в клетку-мишень (источник: Moore JP, Doms RW. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine.

PNAS 2003, 100:10598-602; с разрешения авторов) В мае 2003 года в Европе и США был одобрен к применению первый препарат из группы ин­гибиторов проникновения — энфувиртид (T-20). Маравирок, появившийся на рынке в 2007 году, стал первым блокатором корецепторов CCR5 и первым ингибитором проникновения для перорального приема. Работа над многочисленными новыми ингибиторами проникновения уже вышла на финишную прямую, хотя большинство из них в ближайшие два года на рынке не появится.

Об энфувиртиде и маравироке будет рассказано в этой главе, о других ингибиторах проникновения рассказывается в главе 3.