На рис. 16 представлено графическое изображение феномена «падения и подъема» в отношении изониазида. Подобный феномен нередко наблюдается при несоответствующем лечении больных туберкулезом [1, 2]
Первая пара столбиков представляет популяцию бактерий до начала химиотерапии. Микобактерии туберкулеза обнаруживаются при прямой бактериоскопии мазков мокроты, а общее их количество составляет 100 млн (108) или даже больше, что нередко имеет место в кавернах средней величины. Мутанты, устойчивые к какому-либо противотуберкулезному препарату (например, к изониазиду) в концентрации, в которой это лекарство обычно обнаруживается в кавернах, составляют лишь незначительную часть этой популяции (вероятно, всего лишь несколько сотен бактериальных клеток) (см. главу 41 «Как развивается устойчивость к лекарственным препаратам?» и главу 45 «Какое количество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных ми-кобактерий можно обнаружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали противотуберкулезную химиотерапию?»).
После начала лечения общее количество бактерий быстро уменьшается (вторая пара столбиков). Однако это происходит за счет снижения численности чувствительной популяции бактерий (светлый столбик), в то время как количество лекарственно-устойчивых бактерий (темный столбик) остается практически неизменным. На втором месяце лечения (третья пара столбиков) общее количество бактерий продолжает сокращаться за счет чувствительных микроорганизмов.
В последующий период (четвертая пара столбиков) общее количество бактерий остается практически неизменным, однако структура бактериальной популяции радикально меняется — число лекарственно-устойчивых бактерий-мутантов начинает существенно увеличиваться.
На следующем этапе лечения лекарственно-устойчивые бактерии, имеющие теперь биологическое преимущество, начинают быстро доминировать над популяцией чувствительных микроорганизмов (пятая пара столбиков). После 4-го месяца (шестая пара столбиков) чувствительные бактерии полностью за
Рис. 16 Феномен «падение и подъем»3 |
мещаются мутантами; штамм становится полностью лекарственно-устойчивым, общее количество бактерий возвращается к исходному уровню (седьмая пара столбиков).
Таким образом, вначале результаты бактериоскопического исследования мазков мокроты положительны, так как в ней содержится огромное количество туберкулезных бактерий. После начала лечения количество бактерий в мокроте уменьшается до тех пор пока не снизится практически до порога чувствительности бактериоскопического метода (на рисунке показан горизонтальной линией между величинами 104 и105). (Для обнаружения около 10 кислотоустойчивых микобактерий примерно в 100 полях зрения под иммерсионным увеличением необходимо, чтобы в 1 мл мокроты их содержание достигало 50 000, т. е. между 104 и105, см. табл. 2 в главе 5 «Насколько достоверны результаты бактериоскопического исследования мазков мокроты?») Позже количество бактерий еще больше снижается; результаты бактериоскопии мазков мокроты становятся отрицательными, а наличие в ней бактерий можно продемонстрировать только при посеве — это период «падения». Через некоторое время число бактерий в мокроте вновь увеличивается, результаты бактериоскопии снова становятся положительными — это период «подъема». В реальности же происходит «падение» числа чувствительных бактерий и «подъем» числа лекарственно-устойчивых мутантов.
Развитие феномена «падение и подъем» можно предотвратить, если проводится адекватная химиотерапия с одновременным использованием многих препаратов. Лечение туберкулеза, предусматривающее назначение четырех противотуберкулезных препаратов в первой интенсивной фазе и не менее двух препаратов в фазе продолжения лечения, снижает риск селекции устойчивых форм микобактерий. Основной принцип полилекарственной химиотерапии состоит в том, что мутанты устойчивые к препарату А (например, к рифампицину) будут убиты препаратом Б (например, изониазидом), а микобактерии, устойчивые к препарату Б (например, к изониазиду), будут убиты препаратом А (например, рифампицином) .
Развитие множественной лекарственной устойчивости является следствием нескольких последовательно используемых и неадекватных схем лечения (в последнее время это явление называют механизмом «последовательных схем») . Принято считать, что лекарственная устойчивость может возникать из-за нерегулярности химиотерапии, даже если назначаются несколько препаратов. Селекция лекарственно-устойчивых мутантов может иметь место после различных неадекватных схем химиотерапии, использующихся последовательно и сопровождающихся сменой циклов уменьшения микобактериальной популяции и ее последующим ростом за счет лекарственно-устойчивых мутантов. Лекарственная устойчивость может первоначально развиться к одному из препаратов в назначенной комбинации, а в последующем она возникает и к другим противотуберкулезным средством. Это и приводит к появлению штаммов микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.
Оставить отзыв
Для отправки комментария вам необходимо авторизоваться.