Прерывистыми, или интермиттирующими, схемами лечения называют такие, при которых отдельные дозы противотуберкулезных препаратов назначаются с интервалами длительностью более одного дня, например 1 или 2 раза в неделю.
Первоначально считали, что противотуберкулезные препараты необходимо давать больным ежедневно, чтобы длительно поддерживать ингибирующую концентрацию лекарства в организме больного. Однако исследования In vitro Ире-зультаты экспериментальных исследований на лабораторных животных показали, что некоторые препараты остаются эффективными даже в том случае, если их концентрация временно падает ниже критического уровня или это вещество полностью исчезает из зоны поражения Или из питательной среды .
Результаты исследований In vitro Показали, что если какое-либо лекарство воздействует на M. tuberculosis В течение некоторого времени, то должно пройти несколько дней («период лаг-фазы»), прежде чем бактерии возобновят свою способность размножаться. В табл. 28 приведены данные о продолжительности лаг-фазы после воздействия различных препаратов на M. tuberculosis В течение разного времени.
Лаг-фаза отсутствовала после экспозиции микобактерий с тиоацетазоном. Рост микобактерий возобновлялся немедленно после удаления препарата из питательной среды, несмотря на предшествовавшую экспозицию в течение 24 ч и даже 96 ч. Следовательно, тиоацетазон не пригоден для использования в ин-термиттирующих режимах лечения. Этот вывод был подтвержден результатами экспериментов на животных.
Максимальная продолжительность лаг-фазы у каждого из препаратов различная (см. последний столбик в табл. 28). Это указывает на реальный предел, за которой не должны выходить интервалы между приемами отдельных доз соответствующих препаратов. Исследования на животных Убедительно показали, что чем более продолжительными будут интервалы между приемами отдельных доз препарата, тем больше должны быть эти дозы. Это положение справедливо для всех противотуберкулезных препаратов, кроме рифампицина. Таким образом, при использовании больших доз изониазида оптимальным яв -
|
|
Таблица 28 Продолжительность лаг-фазы yM. tuberculosis после временной экспозиции к препаратам3 |
|
Рис. 11 Средние основные индексы туберкулезного поражения у морских свинок в зависимости от интервалов приема доз изониазида, этамбутола и рифампицина3 |
|
|
Таблица 29 Сравнение результатов 12-месячного лечения стрептомицином и изониазидом (SH) 2 раза в неделю и ежедневного лечения ПАСК в сочетании с изониазидом (PH)а |
ляется трехдневный интервал между их приемом; при увеличении интервала до 8 дней результаты лечения будут значительно хуже.
Серии исследований на животных продемонстрировали явное повышение эффективности химиотерапии при прерывистых схемах лечения с применением изониазида, рифампицина и пиразинамида (рис. 11).
Стандартные прерывистые схемы
Хотя результаты экспериментальных исследований нельзя механически переносить на людей, полученные данные представлялись достаточно перспективными для их использования в клинической практике. Первые подобные рандомизированные контролируемые исследования были проведены в Центре по исследованию туберкулеза в Ченнае (Индия) .
Лечение по стандартной схеме изониазидом в сочетании с ПАСК внутрь 2 раза в сутки сравнивали со схемой прерывистого лечения, в соответствии с которой больные получали 2 раза в неделю по 1 г стрептомицина внутримышечно и изониазид перорально в виде одной дозы из расчета 14 мг на 1 кг массы тела. Для получения препаратов по прерывистой схеме больные приходили в центр 2 раза в неделю с интервалами в 3—4 дня. Лечение проводилось под непосредственным контролем — каждый больной вначале принимал свою дозу изониазида в присутствии медицинского работника (который наблюдал, действительно ли больной проглотил лекарство), а затем получал инъекцию стрептомицина. Результаты 12-месячного курса лечения приведены в табл. 29.
Прерывистая схема лечения была весьма успешной и, возможно, даже несколько более эффективной, чем лечение с ежедневным приемом лекарств. Терапевтический потенциал этой схемы был особенно впечатляющим еще и потому, что у большинства больных, включенных в данное исследование, были запущенные формы туберкулеза легких с обширными двусторонними кавернами и огромным количеством туберкулезных бактерий в мокроте. Подобный состав больных вообще характерен для пациентов данного региона, направляемых в лечебные учреждения Ченная (в прошлом Мадрас), большинство из них страдали тяжелыми формами туберкулеза. Последующее наблюдение показало, что за 2 прошедших года рецидивы процесса были отмечены у 8% больных, получавших противотуберкулезные препараты 2 раза в неделю, и у 12% — с ежедневной схемой химиотерапии. Спустя 4 года эти показатели составили 12 и 15% соответственно. У 4 из 5 больных с рецидивами после интермиттирующей терапии обнаруженные микобактерии сохранили чувствительность как к изониазиду, так и к стрептомицину. Это говорит о том, что, если бы лечение начиналось с интенсивной фазы, чувствительные бактерии, вероятно, были бы уничтожены.
Другое исследование, также проведенное в Ченнае на амбулаторных больных, имело целью изучить возможность увеличения интервалов между приемом противотуберкулезных препаратов до 1 раза в неделю. Параллельно определяли эффективность лечения по четырем прерывистым схемам, однако для простоты изложения ниже будут рассмотрены результаты только двух из них.
|
|
Таблица 30 Сравнение результатов 12-месячного лечения стрептомицином ^) с изониазидом (H) 2 раза и 1 раз в неделю3 |
|
А Источник: пункт 6 в списке литературы. Б Нижний индекс после буквы указывает на число доз в неделю. В SH - стрептомицин 0,75-1,0 г внутримышечно + изониазид 15 мг на 1 кг массы тела. |
Схему, предусматривающую введение стрептомицина в сочетании с изони-азидом 2 раза в неделю ^Еу, сравнивали со схемой, когда эти же препараты вводили один раз в неделю (§1^). Дозы препаратов при обеих схемах лечения были одинаковыми: 1,0 г или 0,75 г стрептомицина плюс 15 мг/кг изониазида. Эффективность сниженных доз стрептомицина (0,75 г) изучали потому, что они могли быть вполне достаточными, но менее токсичными (особенно у ос -
|
|
Таблица 31 Сравнение результатов лечения стрептомицином с изониазидом 2 раза Инактивации изониазида и дозы стрептомицина3 |
|
Лабленных и пожилых больных), чем стандартная доза 1,0 г. Результаты 12-месячного курса лечения приведены в табл. 30. Схема с приемом лекарств 2 раза в неделю вновь оказалась высокоэффективной; результаты при приеме препаратов 1 раз в неделю оказались значительно хуже. Тем не менее весьма впечатляющим было то обстоятельство, что несмотря на тяжесть заболевания абациллирование мокроты было достигнуто у 71% больных . Причины меньшей эффективности схемы химиотерапии с приемом лекарств 1 раз в неделю были изучены особо. В итоге удалось получить очень интересные и важные данные. Для проведения такого анализа больных разделили на несколько групп в соответствии со скоростью инактивации изониазида и дозой стрептомицина. Из материалов табл. 31 видно, что на результаты лечения по первой схеме с приемом лекарств 2 раза в неделю не оказывали влияния ни скорость инактивации изониазида, ни снижение дозы стрептомицина на 25%. В противоположность этому при введении лекарств 1 раз в неделю эффективность лечения коррелировала со скоростью инактивации изониазида и в меньшей степени с уменьшением дозы стрептомицина. Поэтому схему лечения с приемом противотуберкулезных препаратов 2 раза в неделю можно считать приемлемым и эффективным, даже если она проводится без начальной фазы интенсивной терапии. Скорость инактивации изониазида влияла также на результаты лечения и при других изученных схемах лечения с приемом лекарств 1 раз в неделю. Это показывает, что при увеличении интервалов между приемом отдельных доз до 7 дней такая прерывистая схема лечения подходит к практическим границам своей эффективности. Опыт, накопленный при изучении интермиттирующих схем химиотерапии без использования рифампицина, позволяет сделать следующие выводы: |
• Схема лечения с назначением высоких доз изониазида (14—15 мг/кг) и стрептомицина (0,75—1,0 г) 2 раза в неделю высокоэффективен, как в начальной фазе интенсивной химиотерапии, так и после ее завершения. Эта схема одинаково эффективна у больных с быстрым и медленным типом инактивации изониазида. Такая схема лечения может быть с успехом применена у больных с распространенными формами туберкулеза, а также в популяции с высокой частотой быстрых инактиваторов изониазида.
• Схема лечения изониазидом (15 мг/кг) и стрептомицином (1,0 г) 1 раз в неделю, если его назначают через 4 нед проведения ежедневного лечения изониазидом и стрептомицином, приближается по своей эффективности к результатам, достигаемым при приеме этих препаратов 2 раза в неделю. Однако прием препаратов 1 раз в неделю оказался недостаточно эффективным у больных с быстрой инактивацией изониазида и поэтому не может быть рекомендован.
Краткосрочные прерывистые схемы
Появление рифампицина и пиразинамида существенно продвинули исследования схем краткосрочной прерывистой химиотерапии. Вначале исследователи сосредоточили внимание на схемах, предусматривающих проведение в первой интенсивной фазе ежедневной (непрерывной) терапии, и переходили на ин-термиттирующий прием препаратов лишь во второй фазе лечения. Риск рецидивов служил ключевым индикатором эффективности таких схем. Многие из них обеспечивали почти 100% излечение, рецидивы возникали менее чем в 5% случаев. Серии таких исследований показали, что режим прерывистого приема препаратов, назначенный после начальной интенсивной фазы лечения (ее продолжительность могла быть сокращена до 2 нед), оказывается высокоэффективным. При этом предусматривался строго контролируемый прием препаратов больными (табл. 32).
Высокая эффективность отмечена также и при прерывистых схемах химиотерапии, назначенных с первой фазы лечения (табл. 33). Только пероральный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола предусматривался первые 2 мес лечения с последующим переходом на прием только изони-азида и рифампицина в течение еще 4 мес. Эффективность такой последовательности была сопоставлена при разных схемах приема препаратов — непрерывной, частично и полностью интермиттирующих. Отмечено, что полностью прерывистая схема — более удобная и приемлемая для больных и медицинских работников, обеспечивала высокий уровень эффективности и давала малое число рецидивов [ 16]. Такие схемы в настоящее время получили широкое распространение и применяются с хорошими результатами. Столь же высокая эффективность отмечена при схемах, предусматривающих непрерывный прием препаратов (в том числе и рифампицина) в течение 2 нед в начальной фазе с последующим переходом на 6-месячную вторую фазу с приемом препаратов (включая рифампицин) 2 раза в неделю . Однако пропуск одной из доз приравнивает такую схему химиотерапии во второй фазе к приему препаратов 1 раз
|
|
Таблица 32 Исследования частично прерывистой краткосрочной терапии |
|
А Н - изониазид, Я - рифампицин, Ъ - пиразинамид, Е - этамбутол, Б - стрептомицин; цифра перед буквами - количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе - число доз в неделю. Б В настоящее время Ченнай. В 18 мес последующего наблюдения. Г В настоящее время Специальный административный район Китая. Д Буквы, обозначающие препараты в круглых скобках, означают комбинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами, буквы без скобок означают отдельные препараты. Е Половина больных в интенсивной фазе химиотерапии получала также и левофлок-сацин. |
|
|
Таблица 33 Исследования полностью прерывистой краткосрочной химиотерапии |
а Н - изониазид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, S - стрептомицин; цифра перед буквами - количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе - число доз в неделю. б В настоящее время Специальный административный район Китая. в В настоящее время Ченнай.
Г Этамбутол давали только больным с ранее безуспешным лечением.
В неделю. Подобная схема менее эффективна и к тому же более токсична. Последняя особенность связана с аллергическим характером побочных реакций на рифампицин, которые значительно чаще возникают при приеме препарата 1 раз в неделю.
Исследование, проведенное в Праге Сотрудничающим центром ВОЗ по химиотерапии туберкулеза, было посвящено оптимальной организации сотрудничества с пациентами по приему лекарств [25, 26]. Гибкость в организации лечения позволила добиться хорошего сотрудничества с больными и обеспечила отличные результаты (эффективность в 99—100% случаев). Каждый пациент выбирал место, где ему было наиболее удобно получать противотуберкулезные препараты. Такими местами могли быть пульмонологическая клиника, кабинет врача, фабричный диспансер, лечебный центр или госпиталь, расположенные по пути пациента на работу. При необходимости патронажные работники посещали больных на дому. В районе, где проводилось исследование, имелось также и сельское население, транспортные возможности были соответствующими.
Успех исследования в значительной степени определило отличное сотрудничество с больными. Оно было достигнуто благодаря тому, что организация лечения была максимально ориентирована на удобство пациента. Именно это облегчило проведение интермиттирующей химиотерапии. Лечение больных туберкулезом в прежней Чехословакии было целиком задачей разветвленной сети специализированных противотуберкулезных стационарных амбулаторных учреждений. Между тем имело большое значение привлечение неспециализированной лечебной службы. Исследование продемонстрировало, каким образом можно вовлекать службы первичной медико-санитарной помощи в ведении больных туберкулезом, снимая тем самым часть нагрузки со специализированных служб.
Оставить отзыв
Для отправки комментария вам необходимо авторизоваться.