Что является основанием для рекомендаций по выбору дозировок противотуберкулезных препаратов?

Каждый из противотуберкулезных препаратов начинает оказывать угнетающее влияние на микобактерий туберкулеза только при его определенной концентра­ции в среде. Минимальный уровень концентрации, когда начинает проявляться это действие, обозначают как минимальная ингибирующая концентрация (МИК). Эту величину определяют в условиях In vitro, Тестируя множество диких штаммов и регистрируя величину концентрации препарата, когда начинает по­давляться рост возбудителя. Поскольку все подобные исследования выполняют­ся In vitro, То их результаты в значительной степени определяются примененной методикой. Поэтому показатели МИК различаются при использовании разных питательных сред (яичная, агаровая, на мясном бульоне).

Наиболее высокая доза препарата, которая обычно не вызывает токсических реакций, определяется в условиях In vivo. Если максимальная концентрация пре­парата, которую удается создать в крови, не вызывая при этом токсических реак­ций, ниже МИК In vitro, То данный препарат не может использоваться. Если мак­симально достигаемая концентрация препарата в сыворотке крови значительно превышает показатель МИК, то терапевтический предел данного препарата ве­лик. Если же разница между создающейся концентрацией и МИК невелика, то это указывает на узкий диапазон лечебного действия препарата.

Третьим важным показателем наряду с МИК и максимальной концентра­цией в сыворотке крови является продолжительность поддержания уровня препарата в сыворотке крови выше величины МИК. Этот показатель опреде­ляется по времени полувыведения препарата из крови. Содержание любого противотуберкулезного препарата в сыворотке крови должно поддерживать­ся на уровне выше МИК в течение времени, достаточного для того, чтобы оказать воздействие на микобактерии туберкулеза. Минимальная продолжи­тельность такого периода у каждого из противотуберкулезных препаратов различная.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) препарата — концент­рация, при которой препарат убивает микроорганизм, — имеет более важное значение, чем его МИК. Величина МБК всегда выше показателя МИК, а отно­шение МБК к МИК разное для каждого из препаратов.

Максимально переносимая доза препарата и соответственно его макси­мальная концентрация в сыворотке крови определяется в клинических услови­ях. Терапевтический эффект от применения лекарственного средства устанав­ливается в условиях контролируемых клинических исследований. Их задачей является определение самой низкой дозы препарата, при приеме которой реже всего развиваются токсические реакции, а концентрация его в крови будет вы­ше МИК или лучше — выше МБК.

Исследование, проведенное в Восточной Африке, имело целью выяс­нить, повышается ли эффективность лечения больных туберкулезом при увеличении дозы изониазида с 300 до 450 мг при его назначении в сочетании с тиоацетазоном . Этого не произошло. Кроме того, имеются сведения, что увеличивается опасность развития токсических реакций на повышен­ные дозы изониазида, хотя в данном исследовании этого отмечено не было. Оптимальная суточная доза изониазида была установлена на уровне 300 мг. Была определена также оптимальная доза стрептомицина . При длитель­ном его назначении она равна 0,75 г и дает такие же результаты, как и вве­дение 1,0 г препарата. Сниженные дозы этого антибиотика столь же надеж­но предупреждают развитие лекарственной устойчивости возбудителя и обеспечивают абациллирование мокроты. Описанный метод оценки, а именно установление баланса между токсичностью и максимальным ле­чебным уровнем, был применен при оценке всех противотуберкулезных препаратов и в настоящее время является рациональной основой для уста­новления дозировок препаратов.

Суммарные сведения о взаимоотношениях между МИК и уровнем макси­мальной концентрации в сыворотке крови для шести основных противотубер.