Как развивается устойчивость к лекарственным препаратам?

Благодаря проведенным клиническим и лабораторным наблюдениям, а также широким экспериментальным исследованиям удалось накопить обширную информацию о том, как развивается устойчивость к лекарственным препара­там, о ее клиническом и эпидемиологическом значении, а также о том, каким образом можно с ней бороться или предупредить ее развитие.

Феномен лекарственной устойчивости был обнаружен вскоре после начала применения стрептомицина для лечения туберкулеза у людей. Было установле­но, что при лечении одним этим препаратом у больного вначале наблюдалось существенное улучшение с одновременным резким уменьшением количества туберкулезных микобактерий в мокроте. Однако вскоре число возбудителей в мокроте снова увеличивалось, а состояние больного заметно ухудшалось. Ока­залось, что бактерии, выделенные из мокроты больного, леченного в течение нескольких месяцев одним лишь стрептомицином, приобретали устойчивость к этому препарату, т. е. бактерии в его присутствии не погибали, а продолжали расти In vitro Даже при наличии в питательной среде высоких концентраций стрептомицина.

Вскоре с помощью простого эксперимента было найдено объяснение этого явления . Мокроту от больного, который никогда ранее не получал стрепто­мицин, вносили на питательные среды с различными концентрациями этого препарата. При большом количестве посевов на средах, содержащих ингибиру-ющие концентрации стрептомицина (5—10 мкг/мл), был отмечен рост неболь­шого числа колоний туберкулезных бактерий. Стало очевидным, что в бактери­альной популяции присутствовало небольшое количество бактериальных клеток, изначально устойчивых к стрептомицину, несмотря на то что они нико­гда ранее не встречались с этим препаратом. Было сделано еще одно интерес­ное наблюдение: чем более многочисленной была популяция бактерий, тем вы­ше была вероятность наличия в ней лекарственно-устойчивых бактериальных клеток (мутантов).

Более того, было отмечено, что в процессе лечения таких больных только одним стрептомицином доля лекарственно-устойчивых бактерий в популяции быстро возрастала. Так, после 12-недельного курса лечения одним стрептоми­цином число колоний туберкулезных бактерий на питательной среде, содержа­щей стрептомицин в концентрации 100 или 1000 мкг/мл, оказывалось таким же, как на контрольной питательной среде без антибиотика.

Эффект лечения, являвшегося монотерапией, у пациента с первичной устойчивостью к изониазиду (Н), но чувствительного к рифампицину ^)

Неадекватное лечение только двумя препаратами (Н и Я) вызвало развитие устойчивости к рифампицину и к клинически выраженному ухудшению. Столь же неадекватное присоединение еще одного-единственного препарата (пиразинамида - 7) привело к развитию устойчивости также и к этому препарату.

Это исследование показало, что в больших популяциях бактерий присутствует хотя бы небольшое количество микроорганизмов, которые изначально слабо чув­ствительны или вообще нечувствительны к тем или иным препаратам, даже еще до начала их клинического применения. Чувствительные к лекарственному пре­парату микобактерии погибают, а немногие устойчивые выживают и продолжают размножаться. В последующем их нечувствительные к противотуберкулезному препарату потомки, поколение за поколением, заменят в популяции чувствитель­ные микроорганизмы. Таким образом, клинически выраженная лекарственная устойчивость является результатом процесса селекции.

Если туберкулез у пациента был вызван изначально устойчивыми к изониа-зиду микобактериями туберкулеза, а интенсивная фаза химиотерапии прово­дится тем же изониазидом в сочетании с рифампицином, то это может способ­ствовать селекции немногочисленных устойчивых к рифампицину бактерий и к развитию популяции возбудителя, устойчивой также и к рифампицину. Та­ким образом, лечение одним-единственным сохранившим свое действие про­тивотуберкулезным препаратом может стать причиной дальнейшего нараста­ния лекарственной устойчивости микобактериальной популяции (рис. 15).