Каковы достоинства и недостатки комбинированных лекарственных (противотуберкулезных) препаратов с фиксированными дозами?

Обеспечение больных качественными и бесплатными препаратами является обя­зательным компонентом эффективной программы борьбы с туберкулезом. Ком­бинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами (КЛПФД) представляют собой таблетки, в каждой из которых содержатся два или более про­тивотуберкулезных средства в фиксированных пропорциях. Их использование было начато с конца 1980-х годов и в настоящее время зарегистрировано более чем в 40 странах . Комбинации изониазида и тиоацетазона начали применять прежде всего, широкое применение получили также комбинации изониазида и этамбутола. Для проведения краткосрочной химиотерапии в интенсивной фазе обычно используют КЛПФД, включающие изониазид, рифампицин и пиразина-мид, а в фазе продолжения лечения — изониазид и рифампицин. В последнее вре­мя все чаще применяют КЛПФД, включающие четыре противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) . ВОЗ включи­ла КЛПФД в Примерный перечень основных лекарственных средств в виде осо­бого формуляра.

Выделяют следующие потенциальные преимущества КЛПФД [2—4]:

• Развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза стано­вится менее вероятным, поскольку в таблетке содержится сразу несколько препаратов [5—7]. Использование КЛПФД предотвращает лечение одним препаратом (монотерапия). Кроме того, перерыв в проведении химиотера­пии из-за отказа пациента или отсутствия лекарств означает прекращение приема Всех Препаратов, что не приводит к развитию лекарственной устой­чивости возбудителя.

• Использование КЛПФД, включающих несколько препаратов, упрощает для врача их назначение. Это особенно важно для клинициста, менее зна­комого с особенностями национальных инструкций по химиотерапии ту­беркулеза. Кроме того, постоянное содержание каждого из препаратов в КЛПФД снижает вероятность назначения неправильных дозировок.

• Приобретение и распределение препаратов и обращение с ними значи­тельно упрощаются. Запрашивать, контролировать и распределять надо меньшее количество таблеток, хранение их в местах раздачи больным так­же упрощается. Таким образом, использование КЛПФД способно повы­сить эффективность противотуберкулезных мероприятий.

• Облегчение выполнения схемы химиотерапии, так как при использовании КЛПФД больной принимает меньшее количество таблеток. Это существен­но улучшает приверженность пациента к проведению химиотерапии [8, 9].

• Рифампицин часто применяют при лечении других инфекций и продают во многих странах без рецепта. Использование этого препарата в КЛПФД способно сократить его необоснованное назначение, сохранив тем самым его эффективность в отношении туберкулеза.

Тем не менее использование КЛПФД ни в коей мере не гарантирует, что па­циент примет все назначенные ему таблетки или что он полностью завершит курс лечения. Эффективный контроль необходим по-прежнему, в том числе и непосредственное наблюдение за приемом препаратов в соответствии со стратегией DOTS [2, 3].

Потенциальными недостатками КЛПФД могут считаться следующие фак­торы [2—4]:

• Биодоступность (количество проглоченного препарата, всосавшегося в кровь) рифампицина может снижаться при его приеме одновременно с другими препаратами, содержащимися в КЛПФД [10—13]. Снижение уровня рифампицина в сыворотке крови, особенно при использовании КЛПФД, включающих три или четыре противотуберкулезных средства, способно потенцировать недостаточный эффект лечения, способствовать появлению рецидивов и появлению лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий . Однако комплексные препараты (в том числе и КЛПФД), выпускаемые в соответствии с требованиями хорошей произ­водственной технологии (ХПТ), должны содержать каждый из включен­ных в них медикаментов в количестве, эквивалентном его изолированно­му назначению [15—17]. Использовать следует только те формы КЛПФД, в отношении которых были проведены специальные исследования по био­доступности для человека [7, 18]. Проверка биодоступности должна быть одним из требований при национальной регистрации КЛПФД [17, 19]. Однако проверка биодоступности, проведенная в процессе утверждения заявки, еще не гарантирует такой же биодоступности во всех последующих партиях КЛПФД. Механизмы систематического контроля для этого отсут­ствуют. Регулирующие органы, необходимые для мониторинга ХПТ и для проверки стандартов биодоступности КЛПФД (импортируемых или про­изводимых в стране), остаются явно несоответствующими в большинстве стран мира . Кроме того, существует очень немного лабораторий, име­ющих официальные сертификаты на проведение тестов по биодоступ­ности препаратов .

• Оптимальный эффект при практическом использовании КЛПФД может не быть достигнут, так как дозировки препаратов, необходимые для лече­ния, не могут быть едиными для всех больных. Часто необходимо уточнять дозы и приводить их в соответствие с массой тела пациента. Рекоменда­ции ВОЗ в отношении КЛПФД предусматривают подобное уточнение. Изменение дозировок может потребоваться в случаях побочных реакций на препараты. Следовательно, все программы борьбы с туберкулезом на­ряду с использованием КЛПФД должны предусматривать применение также и каждого из противотуберкулезных препаратов в отдельности в со­ответствующих ситуациях.

• Существует ряд различных комбинаций (или формул) КЛПФД, включаю­щих разные противотуберкулезные препараты в различных дозировках. Путаница и неадекватность дозировок могут возрастать, если в стране ис­пользуют более одной комбинации КЛПФД. ВОЗ и Международный со­юз борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких рекомендует использо­вать в стране только комбинации, рекомендованные этими организация­ми. Национальная программа борьбы с туберкулезом должна попытаться убедить национальный орган контроля лекарственных средств исключить из регистрации другие формулы КЛПФД.

• Теоретически существует опасность широкой доступности КЛПФД, включающих три или четыре противотуберкулезных препарата. Подобная общедоступность, уже отмеченная во многих странах, способна привести к широкому несоответствующему использованию химиотерапии. В ряде территорий применение КЛПФД представляется альтернативой системы эффективной борьбы с туберкулезом, что идет в ущерб всей программе. Если принимать меньшее число таблеток КЛПФД, то это будет создавать недостаточную концентрацию уровня всех препаратов в крови. Было про­ведено исследование результатов лечения больных туберкулезом, прини­мавших КЛПФД в условиях самоконтроля, и у получавших каждый из препаратов отдельно, но под непосредственным наблюдением. Сравне­ние показало, что рецидивы процесса чаще развивались у первой из этих групп больных .

• Если лечение больных в интенсивной фазе проводится КЛПФД, включаю­щими три или четыре препарата, а в фазе продолжения лечения предусмо­трено использование только двух препаратов, то подобный переход может сопровождаться недоразумениями и ошибками как врача, так и пациента.

• Малые локальные предприятия могут быть не в состоянии производить КЛПФД, особенно включающие четыре противотуберкулезных препарата. Качество их ниже, а стоимость выше, чем у международных производите­лей. Страна, использующая КЛПФД, должна приобрести дополнительный опыт в приобретении препаратов, усовершенствовать рекомендации по хи­миотерапии и соответственно обучить как больных, так и провайдеров .

Потенциальные преимущества применения КЛПФД бывает трудно проде­монстрировать, особенно в условиях уже существующих организационных, про­граммных и регуляторных ограничений. Тем не менее использование КЛПФД, вероятно, будет все более распространенным, особенно в странах, импортирую­щих противотуберкулезные препараты и считающих это необходимым. Каждая страна должна тщательно взвесить достоинства и недостатки применения КЛПФД, а также их роль в общей программе борьбы с туберкулезом.