Каковы принципы проведения контролируемого клинического исследования и требования к нему?

Каждый грамотный врач лечит своих пациентов только теми методами и лекар­ствами, в которых он абсолютно уверен. Однако разные врачи нередко лечат одни и те же болезни по-разному. Если больной выздоравливает, врач, естест­венно, объясняет достигнутый успех своим методом лечения. Насколько субъ­ективным и неверным может быть такое мнение, можно иллюстрировать боль­шим числом методов лечения, которые считались выдающимися, искренне расхваливались и затем исчезали в тени забвения. Может потребоваться про­должительное время, чтобы определить истинную ценность того или иного ме­тода лечения. Так, соли золота применялись почти 20 лет как специфическое средство лечения туберкулеза. Этот метод был рекомендован почти в 200 опуб­ликованных научных статьях, и только затем было установлено, что эти соли не только бесполезны, но даже могут наносить вред больным [ 1, 2].

В первой половине ХХ века для лечения туберкулеза использовались бес­численные терапевтические методы, диеты и лекарства. Наиболее распро­страненными среди них были туберкулин, другие биологические агенты типа бактериальных экстрактов, аттенуированных микобактерий, антисыворотки и антитоксины, соли золота, рыбий жир, витамин, инъекции солей кальция, креозот, бессолевые диеты, лучевая терапия и разные варианты климатичес­кого лечения (сухой и жаркий климат, высокогорные и морские курорты) . Все они имели своих страстных защитников. Кроме того, предлагалось также множество лечебных вмешательств — пневмоторакс, искусственный паралич диафрагмы, пневмоперитонеум, олеоторакс, пневмолиз, пломбировка, дре­наж каверн, торакопластика и, наконец, резекция пораженных участков лег­ких. Этот далеко не полный перечень служит напоминанием о замешательст­ве в отношении этого вопроса в прошлом.

За последние 50 лет были предприняты определенные усилия по использова­нию научно обоснованных технологий для оценки методов терапии туберкулеза. Большим достижением в этой области явилась разработка метода объективной оценки результатов, известного под названием «контролируемые клинические испытания». Было проведено множество контролируемых клинических испы­таний, которые позволили достоверно определить эффективность, токсич -

Пример сопоставления схем лечения в условиях контролируемого исследования

Изучаются экспериментальные схемы, в которых используются новые лекарственные препараты - Х, У и 7. Контрольная схема лечения имеет обозначение АВС. Из различных комбинаций препаратов Х, У и I могут быть составлены 4 схемы ле­чения.

Ность и границы практического применения различных терапевтических схем, широко используемых в настоящее время. Однако до сих пор ряд врачей не осознают ценность и возможности этого метода. До сих пор некоторые специ­алисты называют свои исследования контролируемыми испытаниями, хотя они не выполняют основных требований, предъявляемых к таким испытаниям. Поэтому представляется важным вспомнить об основных характеристиках это­го метода.

Метод

В каждом контролируемом клиническом испытании должны быть сформиро­ваны не менее двух идентичных групп больных. Одна группа (контрольная) ос­тается без лечения или получает лечение, известное ранее, а больные второй группы (экспериментальная) лечатся по новой методике, эффективность кото­рой должна быть определена. (Считается неэтичным оставлять контрольную группу без лечения, если возможна эффективная терапия.)

В настоящее время больные контрольной группы обычно получают лечение по стандартной схеме, обеспечивающей почти 100% излечение с минимальным количеством рецидивов. Если включение контрольной схемы лечения не пла­нируется проводимым исследованием, то протоколом должна быть уточнена схема лечения с ранее установленной эффективностью в качестве контроля.

Применяя определенные схемы исследования, известные как факториаль-ная оценка, можно не только определить эффективность тестируемых схем ле­чения, но установить роль каждого отдельного препарата в достижении поло­жительного эффекта при условии, что отсутствует эффект синергизма при дан­ной комбинации препаратов (рис. 21) .

При таком протоколе испытаний можно провести 10 сравнений. Каждая из экспериментальных схем может быть сопоставлена с контрольной. Кроме того,

Можно сравнивать экспериментальные схемы между собой и таким образом оп­ределить индивидуальное значение каждого препарата или лечебного фактора. Точно так же можно установить взаимодействия между ними, обеспечивающие достижение положительного бактериологического или рентгенологического эффекта и предупреждение рецидивов, или же развитие побочных реакций и формирование лекарственной устойчивости. С помощью таких сопоставле­ний можно также выявить наличие синергизма или антагонизма между изучае­мыми препаратами или иными факторами.

Этические аспекты

До сих пор в адрес контролируемых клинических испытаний иногда раздаются критические замечания, содержащие такие обобщения, как: «Контролируемые терапевтические испытания — это экспериментирование на людях, поэтому они неэтичны». Однако такие заявления не учитывают того, что назначение больным людям лечения, не подтвержденного количественными доказательст­вами его благотворного действия, или связанного с ним определенного риска является экспериментированием на людях. Более того, это, по сути, является экспериментированием с лечением, результаты которого остаются неизвест­ными. Если только заболевание не является смертельным, неизбежные по­грешности могут легко привести к ошибкам, поэтому в настоящее время счита­ется неэтичным для врача и небезопасным для больного применять новый ме­тод лечения, который не был ранее апробирован в клинических испытаниях.

Для проведения клинических испытаний всегда должно иметься серьезное обоснование, например, потребность в более эффективном или менее сложном лечении, стремление сократить продолжительность и стоимость лечения или уменьшить частоту развития побочных реакций и рецидивов заболевания. Более того, должны иметься веские основания для того, чтобы идти на определенный риск. Потенциальная опасность экспериментальной терапии должна уравнове­шивать негативные последствия от болезни (как для больного, так и для обще­ства в целом), если больных не лечить или если проводить терапию по старым традиционным схемам. Врачи, принимающие участие в клинических испытани­ях, должны иметь возможность, зафиксированную в протоколе испытаний, ис­ключить больного из исследования или расшифровать кодирование, если про­должение тестируемой схемы лечения способно, по мнению врача, причинить вред больному. Такие гарантии обязательно должны быть предоставлены, даже если это грозит свести на нет результаты всего запланированного исследования. Таким образом, лечение по новым схемам при строгом соблюдении принципов контролируемых испытаний обеспечивает соблюдение законов медицинской этики и в то же время гарантирует высокое качество научных данных.

Протокол контролируемых испытаний

Обязательным требованием к контролируемым испытаниям является их тща­тельная подготовка в соответствии с протоколом (конкретный план и рабочая программа). После принятия решения о проведении контролируемых испыта­ний группа экспертов разрабатывает специальный протокол. В эту группу должны входить не только врачи, но и представители других специальностей, участвующих в клинических испытаниях, например, бактериолог, статистик, медицинская сестра, социолог, биохимик, иммунолог и администратор. В про­токоле должны быть четко определены цели исследования, его методы и кален­дарные планы, а также обязанности всех участников клинических испытаний. Это документ, которым должны строго руководствоваться все исполнители в течение всего срока исследования. Любые, даже самые минимальные откло­нения от протокола должны быть рассмотрены и утверждены координацион­ным центром испытаний; в противном случае вся проведенная работа может пойти насмарку. Таким образом, протокол клинических испытаний должен быть подготовлен очень тщательно, квалифицированно и с большой ответ­ственностью. Если такое планирование не выполнено, т. е. если предполагает­ся проводить исследование без протокола, то оно по своей сути не будет насто­ящим клиническим испытанием и результаты такой работы не будут убедитель­ными, а иногда и вообще не будут иметь никакой ценности.

Предварительная оценка

Перед окончательным утверждением протокола клинических испытаний мо­гут быть проведены предварительные (пилотные) исследования, чтобы быст­ро получить важную информацию, например, о пригодности для практичес­кого использования предлагаемой методики и ее надежности, о возможных побочных эффектах или о приемлемости избранной тактики. Иногда бывает полезно провести краткую предварительную апробацию протокола, чтобы ус­тановить, не содержатся ли в нем какие-либо серьезные дефекты. Каждый ис­следователь вправе еще до начала работы просить о необходимых поправках и дополнениях, с тем чтобы они своевременно были внесены в протокол. Каждый исполнитель должен относиться к контролируемым испытаниям как к своему кровному делу и полностью разделять ответственность за их выпол­нение и результаты. Очень важно, чтобы окончательный вариант протокола был согласован со всеми ответственными исполнителями до того, как начнут­ся клинические испытания.

Обычно в протоколе, четко описывающем все определения и инструкции, должны иметься следующие разделы:

1. Цель исследования.

2. Изучаемый метод лечения (с его обоснованием, этическими соображени­ями, а также относящимися к нему исследованиями).

3. Изучаемая популяция и требования к отбору.

4. Распределение на группы по методам лечения.

5. Проведение лечения.

6. Мониторинг прогресса.

7. Регистрация данных и подготовка отчета.

8. Анализ и оценка данных, интерпретация результатов.

Цель исследования

В начале протокола должно быть дано четкое описание существующей пробле­мы и сформулирована цель исследования, например, каким образом предпола­гается решить эту проблему, или что авторы исследования хотят доказать.

Пример

Проблема. Схема химиотерапии продолжительностью 6 мес слишком длительна для многих пациентов, и они не завершают ее. Цель исследования. Сократить продолжительность химиотерапии до 4 мес. Исследование должно доказать (или опровергнуть), что это достижимо и что необходимые для этого дополнительные ресурсы вполне сопоста­вимы с достигаемыми преимуществами. Исследование должно быть про­ведено таким образом, чтобы показать клинические, эпидемиологичес­кие и экономические преимущества одной схемы химиотерапии перед другой.

Хотя теоретически можно при проведении одного контролируемого испы­тания дать ответы на несколько вопросов, целесообразно каждый раз ограни­чиваться небольшим количеством проблем.

Большинство контролируемых испытаний при туберкулезе предназначены для изучения клинических аспектов химиотерапии: ее продолжительности, эффективности или токсичности различных дозировок противотуберкулезных препаратов. Изучаются также эффективность, частота побочных реакций и ре­цидивов при использовании различных комбинаций лекарственных средств (см. главу 27 «Что такое прерывистая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?»). Современные знания о химиотерапии туберкулеза почти целиком основаны на результатах ранее проведенных конт­ролируемых клинических испытаний. Однако их проводят не только для опре­деления эффективности лекарственных препаратов. Они могут быть с успехом использованы для оценки некоторых подходов к лечению и общих схем веде­ния больных туберкулезом. Самым известным примером таких испытаний яв­ляется классическое исследование, проведенное в Мадрасе , во время кото­рого было выполнено сравнительное изучение эффективности лечения в до­машних и санаторных условиях (см. главу 36 «Каковы основные результаты сравнения эффективности амбулаторного и санаторного лечения туберкулеза по материалам, полученным в Мадрасе?»

Таким образом, у контролируемых испытаний могут быть самые разнооб­разные цели.

Изучаемые методы лечения

В протоколе должны быть самым детальным образом описаны изучаемые пре­параты, их дозировки и способы введения, с тем чтобы можно было повторить это исследование в любом другом месте и подтвердить его результаты. Таким образом, в протоколе и в заключительном отчете о проведенных контролируе­мых испытаниях должно быть четко указано, какие именно лекарства будут оцениваться (например, стрептомицин = стрептомицин 1 г/0,75 г порошок сульфата стрептомицина, растворенный в стерильной дистиллированной во­де). Указываются также лекарственные формы изучаемых препаратов (напри­мер, порошки, гранулы, таблетки или капсулы, покрытые защитной оболоч­кой). Должны быть указаны точные дозы и способы их введения (например, в виде одной дозы или нескольких дробных доз; в какое время дня и с какими интервалами, перед приемом пищи или после него, под непосредственным наблюдением или без него). Контрольная схема лечения, вне зависимости от того, является ли она стандартной, также должна быть описана со всеми необ­ходимыми деталями. Все важные моменты должны быть изложены четко и не допускать каких-либо сомнений или возможности двойного толкования, так как в противном случае возможна путаница и серьезные ошибки.

Значимость проводимого исследования, предварительные данные и сообра­жения этического порядка также должны быть проанализированы и обсуждены.

Участники исследования и предъявляемые к ним требования

Критерии для включения больных в испытания должны быть определены четко. Следует конкретно указать не только типы пациентов, которые могут быть включены в исследование, но и тех, кто должен остаться за рамками испытаний.

Пример

В испытания могут быть включены: Больные обоего пола в возрасте 15 лет и старше, проживающие в радиусе 5 км от медицинского учреждения, с положительными результатами бактериоскопического и культурально-го исследований, у которых выделенные штаммы чувствительны к изо-ниазиду и рифампицину.

В испытания не могут быть включены: Больные, которые ранее уже полу­чали противотуберкулезные препараты, с массой тела менее 40 кг, с диа­бетом или желтухой и беременные, а также мигранты, которые могут по­кинуть данную территорию в ближайшие 2 года.

Для более точной оценки желательно, чтобы больные во всех лечебных группах были максимально однородными по составу (возраст, пол, тяжесть бо­лезни и т. д.).

Важным вопросом является количество больных, которые должны принять участие в контролируемых испытаниях. Это зависит, прежде всего, от характе­ра и цели исследования, количества групп, на которые будут разделены боль­ные, оценочной величины ожидаемых различий результатов и степени точнос­ти, необходимой для их сравнения. Следует проконсультироваться с компе­тентным специалистом по статистике.

Это совсем не означает, что для проведения контролируемых испытаний тре­буется очень большое число больных. В действительности, если удается сфор­мировать вполне сопоставимые группы, статистики могут сказать, что достаточ­но иметь в каждой группе по 100 человек и даже меньше. Сами по себе большие количества больных могут быть более чем бесполезными, если сформированные группы существенно отличаются друг от друга, и привести к ложной уверенно­сти в достоверности потенциально весьма сомнительных результатов.

Однако если для проведения испытаний необходимо большое количество больных, то период набора пациентов может оказаться слишком длительным. Если один центр не сможет справиться, то исследование может быть децентра­лизовано. Это одно из достоинств контролируемых испытаний, которые могут проводиться одновременно в нескольких медицинских учреждениях в одной стране или в нескольких и даже на разных континентах. Таким образом, про­должительность периода включения больных в исследование может быть резко сокращена, а все больные, находящиеся под наблюдением в разных местах, мо­гут получать лечение в соответствии с протоколом по одинаковой схеме.

Распределение участников исследования на группы

Распределение участников клинических испытаний на разные группы может иметь решающее значение для правильного проведения исследования. Целью этого мероприятия является обеспечение статистической сопоставимости ре­зультатов лечения больных, находящихся в разных группах. Поэтому все груп­пы должны быть подобными во всех отношениях, за исключением получаемо­го лечения. Только в этом случае удастся количественно определить степень различий между этими группами и установить влияние каждой схемы лечения на его эффективность.

Деление участников испытаний на группы обязательно следует производить методом случайной выборки (рандомизация). Процедура случайной выборки должна быть подготовлена квалифицированным статистиком, зафиксирована в протоколе и строго соблюдаться. Правильная рандомизация групп будет слу­жить гарантией того, что выявленные различия в итогах лечения будут обуслов­лены различиями в использованных схемах, а не связаны с различиями (вариа­циями) в составе групп. Если рандомизация проведена неправильно, результа­ты всего исследования могут не иметь никакой ценности.

Некоторые методы рандомизации, используемые и в настоящее время, тре­буют значительных корректив. Например, рандомизация через равные интер­валы (выбор каждого второго или третьего больного) или в соответствии с го­дом рождения больного (четные и нечетные годы рождения для определенной схемы лечения) является неудовлетворительной. В таких случаях можно легко определить, по какой именно схеме больной получал лечение, и сам исследова­тель или контролер при оценке результатов вполне может допустить ошибки, как сознательные, так и непроизвольные. Более того, такая рандомизация про­воцирует манипуляции с полученными результатами. Например, если несколь­ко больных должны быть включены в исследование одновременно, их включе­ние может проводиться таким образом, что некоторые из них попадут в опреде­ленные группы в соответствии с предпочтениями специалиста, ответственного за рандомизацию.

Во многих испытаниях используется так называемая система конвертов; в этом случае исследователю дают определенное количество заклеенных кон­вертов, в каждом из которых находится листок бумаги с указанием той или иной группы. Однако при включении больных в исследование специальный код должен быть присвоен каждому больному Заранее, Т. е. до того как будет вскрыт соответствующий конверт. В противном случае, когда одновременно проводится распределение на группы нескольких больных, вначале могут быть вскрыты конверты и затем больные попадут в определенные группы в зависимости от предпочтения исследователя. Система конвертов при пра­вильной ее организации работает вполне удовлетворительно. Код остается се­кретным и может быть раскрыт только в крайне срочном случае или с целью оценки результатов.

Нередко для рандомизации используют вполне приемлемый метод, заклю­чающийся в том, что на листе бумаги пишут ряд номеров; эта информация до­ступна только человеку, не заинтересованному в результатах испытаний (обычно статистику). Каждый из этих серийных номеров в списке соответ­ствует определенной схеме лечения, а выбор номеров производится по табли­це случайных чисел, которая часто используется в статистике. Когда к иссле­дователю приходит больной, которого предстоит включить в испытание, он направляет код больного к незаинтересованным лицам, которые выбирают для больного схему лечения (или кодируют ее в исследовании, проводимом двойным слепым методом). При таком способе полностью исключается субъ­ективное деление на группы.

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что рандомизация имеет неоспоримое значение для формирования идентичных групп в отношении результатов бактериоскопии мазков, распространенности процесса, возраста, пола и др. Правильная рандомизация является гарантией того, что каждый больной, участвующий в контролируемом исследовании, будет иметь равные шансы для включения в любую из групп. В результате можно будет сравнивать сопоставимые группы.

Идеальным можно считать выполнение исследований с помощью двойного слепого метода. Это означает, что ни лечащий врач, ни сам пациент не знают, какая схема лечения применяется. Тем не менее этот метод не может быть ис­пользован для сопоставления ежедневных и прерывистых схем лечения. Одна­ко он может быть применен при назначении витаминов (например, пиридок-сина) дополнительно к стандартной схеме химиотерапии. В этом случае прини­маемое пациентом плацебо неотличимо по внешнему виду от назначенного препарата и ни врач, ни пациент не знают, принимают ли они витамин или пла­цебо.