Проведение лечения

После того как каждый больной пройдет предписанное протоколом предвари­тельное обследование и специальные формы будут заполнены, начинают курс химиотерапии, которая осуществляется в строгом соответствии с протоколом.

Если больной должен изменить, прервать или полностью прекратить лечение, это необходимо сделать с согласия координационного центра исследования. Полный протокол должен включать критерии и процедуры для принятия реше­ний в подобных ситуациях. Центр также принимает решение о том, следует ли исключить данного больного из испытаний или оставить его для последующе­го наблюдения. Каждый случай исключения больного из испытаний, в том чис­ле и «потеря больного из вида» или отказ от лечения или обследования, должен быть тщательно проанализирован, так как исключение даже отдельных боль­ных из общей оценки может существенно повлиять на результаты и привести к ошибочным заключениям.

Мониторинг прогресса

Специальный раздел протокола должен быть посвящен процедуре мониторин­га с точным указанием времени проведения всех мероприятий. Должно быть приведено подробное описание как всех рутинных, так и специальных иссле­дований, которые могут потребоваться только в исключительных случаях (на­пример, при развитии побочных реакций). Необходимо предусмотреть одно­типность всех процедур мониторинга. Весьма полезно проводить исследова­ния, требующие опыта специалиста и точности, в центральной лаборатории (референс-лаборатория).

Регистрация данных и подготовка отчета

Важность тщательной разработки всех необходимых форм регистрации и эффективной системы для повседневной обработки собираемой информации нередко недооценивается. Используемые во время испытаний формы (учет или отчет) не должны требовать длительных разъяснений — они должны быть мак­симально простыми и понятными. В используемые таблицы и анкеты следует включать только такие вопросы, ответы на которые не могут быть истолкованы двояко, предпочтительно «да / нет».

До окончательного утверждения разработанной формы иногда бывает по­лезно провести предварительную ее апробацию и определить, легко ли персо­нал воспринимает содержание формы и правильно ли ее заполняет. Иногда ре­комендуют включать в форму «вопросы-ловушки», чтобы иметь возможность в дальнейшем перекрестно проверить правильность собранных данных. Одна­ко в учетные формы следует включать только информацию, имеющую отноше­ние к сути исследования, его выполнению или к оценке его качества.

Очевидно, что исследования по проблеме туберкулеза занимают длительное время и требуют сбора, хранения и обработки огромного количества данных; таким образом, для них нужно разработать хорошую административно-испол­нительную систему.

Необходим постоянный контроль за полнотой и точностью собираемых данных и представляемых отчетов; при необходимости координирующий центр должен направлять исполнителям соответствующие напоминания. По­этому научно-исследовательские центры, принимающие участие в крупномас­штабных мультицентровых испытаниях, должны использовать компьютерное оборудование. Все сведения в них должны поступать в дублированном виде к двум различным сотрудникам. Эти дубликаты автоматически сопоставляют­ся, что позволяет установить и устранить все расхождения.

Анализ и оценка данных, интерпретация результатов

До того как проводить любой анализ, промежуточный или заключительный, необходимо убедиться в правильности и полноте информации, внесенной в ре­гистрационные карты. Важным этапным анализом является внесение в табли­цы результатов бактериологических исследований и регистрация побочных ре­акций в соответствии со схемой лечения, его продолжительностью и регуляр­ностью приема препаратов. Это позволяет иметь в распоряжении новейшую информацию о преимуществах экспериментальных схем, а иногда дает воз­можность выявить их риск на ранних стадиях. Если промежуточные оценки выполняются периодически, окончательный анализ может быть сделан вскоре после регистрации последних данных, что значительно сокращает сроки подго­товки заключительного отчета.

Анализ данных, заполнение таблиц и интерпретацию результатов нужно всегда делать в тесном сотрудничестве со статистиками. Обычно не возникает разногласий по поводу факторов, которые должны быть проанализированы для определения эффективности схем лечения или отдельных препаратов. Однако градация результатов и, следовательно, оценка эффективности химиотерапии (в бактериологическом, рентгенологическом и клиническом плане) в разных центрах могут существенно различаться. Это особенно вероятно, если в прото­коле не указаны четкие критерии, которые будут неукоснительно соблюдаться всеми исполнителями. Поэтому следует дать определения таким понятиям, как «отсутствие симптомов», «благоприятный ответ», «закрытие каверны», «улуч­шение», «безрезультатность», «сомнительный результат», «прекращение лече­ния» или «рецидив».

Если в соответствии с условиями испытаний необходимо периодически проводить рентгенологические исследования (хотя их значение очень невели­ко) и определять степень поражения легких (количество каверн и их величина), специалисты должны пользоваться единой, т. е. унифицированной, терминоло­гией. Так как интерпретация результатов рентгенологических исследований органов грудной клетки в наибольшей степени зависит от индивидуального опыта работы, оценку этих материалов, если возможно, должна производить группа независимых экспертов. Однако при крупномасштабных исследовани­ях очень трудно организовать многократную оценку рентгенограмм. Поэтому обычно все снимки читает один и тот же исследователь, который помимо это­го в исследовании не участвует. Такой подход обычно дает удовлетворительные результаты, так как обычно целью этих анализов является сравнение рентгено­логических данных в начале испытаний и в динамике. В любом случае оценку рентгенологических данных должен производить человек, не располагающий клинической информацией о больном и о схеме его лечения. Если имеется воз­можность, бактериологические и другие данные должны учитываться также слепым методом.

Анализ неудач, рецидивов и летальных исходов, имевших место во время проведения испытаний, является не менее важным, чем анализ эффективнос­ти лечения и количества успешных результатов. Более того, необходимо про­анализировать информацию о всех больных, которым пришлось из-за развития побочных реакций изменить схему лечения или у которых имелись большие перерывы в лечении, даже если они совершенно не были связаны с самой хи­миотерапией. Досрочное прекращение лечения или самовольный выход из ис­пытаний из-за токсичности препаратов могут быть связаны с недостатками схемы химиотерапии. Нередко большое количество больных, вышедших из ис­следования, или нерегулярность приема больными лекарств могут указывать на наличие каких-либо организационных проблем, что требует проведения специ­ального анализа.

Представление отчета об испытаниях

При подготовке отчета об испытаниях очень важно дать возможность читателю познакомиться со всем планом исследования и с ходом его выполнения. По­этому в отчет должны быть внесены наиболее важные разделы протокола, в ча­стности, критерии включения больных в испытания, изучаемые схемы, методы рандомизации, ведение больных и методы оценки ответной реакции больных на лечение. Должно быть указано общее число больных, включенных в иссле­дование, численный состав разных групп и причины исключения тех или иных больных из заключительного анализа. Должны быть описаны все использован­ные методы для предупреждения ошибок, чтобы читатель имел возможность самостоятельно судить о правильности принятых решений.

Чтобы продемонстрировать возможность сопоставления результатов, полу­ченных в разных группах больных, отчет должен содержать таблицы с исходными данными о всех больных (возраст, пол, масса тела, результаты бактериологическо­го исследования мокроты, чувствительность к противотуберкулезным препара­там, результаты рентгенологических исследований, наличие и размеры каверн).

При оценке результатов лечения необходимо уделить должное внимание анализу других переменных (не только схем лечения), которые могли повлиять на эффективность лечения или частоту развития рецидивов. При интерпрета­ции результатов авторы должны четко обосновать, почему полученные резуль­таты связаны с одними факторами и не связаны с другими.

Отчет должен быть представлен таким образом, чтобы читатель мог легко понять, что было сделано во время испытаний и как именно это было сделано, с тем чтобы читатель мог сам оценить результаты исследования. Он должен иметь возможность сделать свои собственные выводы на основании научно представленных фактов и данных. Вот почему результаты хорошо спланиро­ванных контролируемых клинических испытаний так убедительны и так легко воспринимаются медицинской общественностью.

Заключение

Методика проведения контролируемых испытаний не встретила единодушного одобрения. Нередко возникали споры и высказывались мнения о некорректно­сти обобщения результатов, потому что изучаемые группы слишком малы или потому что люди очень различаются. Индивидуальные различия могут быть столь велики, что все обобщения приведут к ошибочным выводам, а индивиду­альный ответ на лекарства варьируется в значительной степени и вследствие этого является непредсказуемым.

Действительно, многие характеристики (возраст, пол, метаболизм, бытовые условия, физические и эмоциональные стрессы, а также многие другие внеш­ние факторы, определяющие течение и исход болезни) могут существенно варьироваться у разных больных. На основании этого противники контролиру­емых испытаний приходят к выводу, что в ходе их выполнения делается попыт­ка сопоставления несопоставимых вещей, и поэтому такие сравнения некор­ректны. Однако авторы таких рассуждений не учитывают сами принципы ме­тода контролируемых испытаний.

Биостатистика говорит нам, что вариабельность является существенной чер­той всего живущего на земле, поэтому она естественна и нормальна . Однако эта вариабельность находится в определенных границах, которые можно опре­делить с помощью методов статистики. Например, когда какой-то фактор из­учен в серии исследований, выполненных в рандомизированной группе (выбор­ка), то полученные результаты группируются с возрастающей частотой вокруг какой-то определенной величины. Характеристика этого распределения может быть выражена количественно, что позволяет проводить сравнения между раз­личными сериями исследований. Таким образом, мы получаем информацию, которая абсолютно достоверна для изученных выборок. В контролируемых ис­пытаниях получают так называемые групповые результаты, т. е. результаты, ко­торые относятся ко всей группе в целом. На основании этих результатов невоз­можно предсказать, как будет реагировать на данную схему лечения тот или иной индивидуум из группы, однако с большой уверенностью можно сказать, как на такое лечение будет в целом реагировать аналогичная группа. Только ме­тод контролируемых испытаний может нейтрализовать влияние существующих между людьми индивидуальных различий в том, как протекает болезнь и как она поддается лечению. Поэтому такие различия не снижают ценности метода кон­тролируемых испытаний, а напротив, подтверждают ее.

Между тем хорошо известно, что суждения, основанные на личных впечат­лениях, могут быть ошибочными. Клинический опыт, основанный на индиви­дуальных впечатлениях, может иметь большую ценность, однако оценка схемы лечения, основанная только на интуитивных впечатлениях, не может быть при­нята без ограничений и скептицизма.

Многие врачи руководствуются в своей повседневной работе предыдущими собственными клиническими впечатлениями или учебными доктринами, по­строенными на индивидуальных впечатлениях других людей. Такие доктрины, особенно если их переписывают из книги в книгу и неоднократно повторяют маститые учителя, могут легко стать догмами в умах некоторых специалистов, как будто они являются доказанными фактами. Благодаря традиционным ме­тодам обучения и преподавания к авторитетным суждениям и заявлениям обычно относятся с большим уважением и принимают их на веру, не подвергая никаким сомнениям. Выпускники и аспиранты медицинских институтов не­редко соглашаются с такими суждениями, совсем не задумываясь над тем, а бы­ла ли их истинность доказана научными методами.

Однако лечение больных людей должно быть основано на самых лучших из известных научных данных. В течение последних пяти десятилетий было убе­дительно показано, что на сегодняшний день контролируемые клинические испытания являются самым оперативным методом получения надежной и до­стоверной информации об эффективности новых методов лечения и о степени риска, связанного с этими методами. Наглядный прогресс в лечении больных туберкулезом был достигнут преимущественно благодаря тому, что все исполь­зуемые в настоящее время схемы терапии были предварительно апробированы в контролируемых клинических испытаниях. Эти испытания заложили основы для стандартизации химиотерапии больных туберкулезом и способствовали ее внедрению в глобальном масштабе.