Способно ли эффективное выявление и лечение случаев туберкулеза предотвратить и снизить частоту лекарственной устойчивости в обществе?

Распространенность туберкулеза с множественной лекарственной устойчивос­тью микобактерий (МЛУ-ТБ) изучалась ВОЗ в 35 странах мира в период 1994—1997 гг. При этом была четко установлена зависимость частоты этого яв­ления от качества и выполнения программы борьбы с туберкулезом, принятой в соответствующей стране . Выделены страны с «хорошим» и с «плохим» противотуберкулезным контролем. К первой из таких категорий отнесены страны, применяющие стратегию химиотерапии DOTS на всей своей террито­рии или не менее чем на ее трети, либо с распространенностью туберкулеза ме­нее 10 на 100 000 населения. Ко второй категории причислены страны, не при­меняющие стратегию DOTS совсем или использующие ее менее чем на трети своей территории. Сравнение показало, что в странах с хорошо организован­ным противотуберкулезным контролем МЛУ-ТБ отмечается достоверно реже, чем в регионах с плохим контролем (1,6 и 3,9% соответственно; pпациентов была ниже, чем среди больных с впервые выявленным туберкулезом (7,7 и 17% соот­ветственно; pбольных одинаково часто встречалась в странах с хоро­шим и плохим противотуберкулезным контролем.

Второе исследование было посвящено изучению взаимосвязи между вы­полнением программ борьбы с туберкулезом и распространенностью лекар­ственной устойчивости. Оно проводилось в странах, где можно было получить достоверные сведения о распространенности лекарственной устойчивости и результатах лечения больных . При этом эффективность лечения рассма­тривалась как наиболее точное отражение качества выполнения программы борьбы с туберкулезом. Результаты этого исследования выявили обратную пропорциональную зависимость между эффективностью химиотерапии и рас­пространенностью МЛУ-ТБ. Действительно, в странах с высокой эффектив­ностью химиотерапии отмечен статистически более низкий уровень лекар­ственной устойчивости (R2 = 0,5; P= 0,003). Распространенность МЛУ-ТБ на момент проведения исследования все же оставалась весьма значительной (2—3%) в некоторых странах (Перу, Вьетнам), где эффективность химиотера­пии была достаточно высокой. Объяснением этого могло служить персистиро-вание микобактерий с МЛУ-ТБ у больных, начавших лечение по менее совер­шенной программе, применявшейся до внедрения стратегии DOTS.

Приведенные наблюдения подтверждают тот факт, что надежный контроль туберкулеза, достигаемый при эффективном выполнении стратегии DOTS, снижает до минимума вероятность возникновения МЛУ-ТБ в тех регионах, где эта стратегия еще не внедрена. Страны Африки, в частности Бенин, Ботсвана и Кения, начали применять рифампицин при стандартизированной краткос­рочной химиотерапии одновременно с внедрением эффективной программы борьбы с туберкулезом в 1983, 1986 и 1993 гг. соответственно. Благодаря этому ими достигнуты хорошие результаты лечения и сведена к минимуму частота развития МЛУ-ТБ. Точно так же некоторые страны Латинской Америки (Чили, Куба, Уругвай), в которых уже традиционно действовали эффективные про­граммы борьбы с туберкулезом, добились высоких результатов лечения боль­ных туберкулезом при очень низкой частоте МЛУ-ТБ. В противоположность этому в таких странах, как Кот-д'Ивуар, Доминиканская Республика, Эстония, Латвия, Российская Федерация и Таиланд, где широкое применение рифампицина было начато задолго до внедрения программы DOTS, значительную распростра­ненность приобрела МЛУ-ТБ. Таким образом, надежный противотуберкулезный контроль предупреждает развитие МЛУ-ТБ. Однако ситуация может иметь сущес­твенные особенности в регионах, где МЛУ-ТБ уже стал встречаться часто.

Согласно существующему мнению, широкое применение во всей стране стандартных схем химиотерапии, рекомендованных ВОЗ и IUATLD, приведет к постепенному снижению частоты МЛУ-ТБ. Действительно, многие такие больные могут быть излечены (25—30% случаев), в том числе и благодаря есте­ственному процессу спонтанной санации, а некоторые быстро погибнут и пе­рестанут быть источником распространения лекарственно устойчивых мико-бактерий. Наблюдения, проведенные в США , показали, что значительная часть больных с первичной МЛУ-ТБ может быть излечена и тем самым исклю­чена из числа источников инфекции. Однако продолжительность периода, ко­гда такие пациенты представляют опасность инфицирования окружающих, весьма велика. Поэтому ни в коей мере не является оправданным предположе­ние, что значительное число больных туберкулезом с МЛУ-ТБ быстро излечи­ваются или умирают и прекращают распространять инфекцию. Подобное за­ключение было сделано на основании наблюдений, проведенных в США, где дорогие индивидуализированные схемы лечения и хирургические вмешатель­ства более доступны, чем в большинстве других стран. В развивающихся стра­нах количество таких больных, получающих стандартные курсы краткосрочной химиотерапии в рамках DOTS, гораздо многочисленнее. Как установлено, большинство больных туберкулезом с устойчивостью к изониазиду или стреп­томицину могут быть излечены при применении стандартных схем химиотера­пии препаратами первого ряда, предусмотренными программами. Неэффек­тивность 6-месячных курсов лечения при устойчивости к изониазиду отмечена всего в 1% случаев, а частота рецидивов — в 11% . Столь же небольшая часто­та неудач лечения (0—2%) была отмечена при 6-месячной или более продолжи­тельной химиотерапии в клинических испытаниях у больных с устойчивостью либо к изониазиду, либо к стрептомицину .

Последние сведения по данной проблеме были опубликованы ВОЗ на ос­новании контролируемых исследований, проведенных в рамках выполнения национальных программ по туберкулезу. Они показали, что эффективность стандартных краткосрочных схем химиотерапии при устойчивости к одному из противотуберкулезных препаратов (за исключением рифампицина) лишь весь­ма незначительно уступает результатам лечения больных при полностью сохра­ненной лекарственной чувствительности. В Перу химиотерапия препаратами первого ряда обеспечила излечение 90% (1029 из 1145) больных при сохранен­ной лекарственной чувствительности и 87% (105 из 121) при устойчивости к од­ному из препаратов (P= 0,27). Соответствующие показатели при лечении боль­ных в Республике Корея равнялись 85% (1668 из 1968) и 80% (104 из 129; P= 0,11). Приведенные данные подтверждают, что стандартные схемы крат­косрочной химиотерапии способны излечить подавляющее большинство больных с лекарственной устойчивостью к одному из противотуберкулезных препаратов. В противоположность этому эффективность лечения больных туберкулезом оказывается значительно ниже при лекарственной устойчивос­ти возбудителя к рифампицину или же при множественной лекарственной ус­тойчивости. Так, в Перу и в Республике Корее эффект химиотерапии удалось отметить соответственно в 58 и 56% случаев при лечении больных с множест­венной лекарственной устойчивостью микобактерий. Эти показатели были до­стоверно ниже, чем при лечении больных с монорезистентностью возбудителя (p

Результаты химиотерапии впервые выявленных случаев туберкулеза с МЛУ-ТБ были изучены в шести территориях мира (Доминиканская Республика, Гонконг (Специальный административный район Китая), Италия, Перу, Рес­публика Корея и Ивановская область Российской Федерации). Эффект лече­ния отмечен в среднем у 52% больных, неудачи — у 21%; показатель смертнос­ти был обычно ниже 10% . Таким образом, определенный успех может быть достигнут при стандартной химиотерапии препаратами первого ряда даже у больных с первичной МЛУ-ТБ, хотя частота неудач весьма высока. Остается нерешенным вопрос, можно ли говорить о ликвидации МЛУ-ТБ при эффек­тивности лечения впервые выявленных больных туберкулезом с МЛУ-ТБ, рав­ной 50%, при значительном числе неудач и сравнительно невысокой смертно­сти.

Конкретный ответ на поставленный вопрос может дать анализ националь­ных тенденций распространенности МЛУ-ТБ в условиях четкого выполнения стратегии DOTS. В настоящее время получено сравнительно немного соответ­ствующих сведений из развивающихся стран, но подходящей иллюстрацией могут служить материалы исследований в Республике Корее [7—9]. Общее ко­личество оценочных случаев лекарственной устойчивости в этой стране мед­ленно снижалось в период от 1965 по 1980 г. Этот процесс стал быстрее проте­кать в период с 1980 по 1985 г. При этом число больных с МЛУ-ТБ возрастало в период с 1975 по 1985 г., но затем стало снижаться в период с 1990 по 1995 г. Снижение общего числа зарегистрированных больных с лекарственной устой­чивостью, а также уменьшение количества больных с МЛУ-ТБ совпало с быст­рым повышением эффективности химиотерапии в Республике Корее, наиболее выраженным в период с 1980 по 1985 г. Приведенных данных еще недостаточно для того, чтобы говорить о возможности реверсии МЛУ-ТБ при интенсивной химиотерапии препаратами первого ряда в рамках эффективной противотубер­кулезной программы. Тем не менее эти материалы подтверждают, что эффек­тивное лечение снижает частоту МЛУ-ТБ, предотвращая возникновение но­вых случаев множественной лекарственной устойчивости.

Тенденции в развитии лекарственной устойчивости были изучены также в Алжире . Частота лекарственной устойчивости среди впервые выявлен­ных больных туберкулезом в этой стране снизилась за период 1965—1990 гг. с 15 до 5,2%, а среди повторно лечившихся — с 81,9 до 21%. Это снижение совпало с двумя важными изменениями в подходе к химиотерапии туберкулеза: во-пер­вых, с введением стандартных схем лечения в конце 1960-х годов и, во-вторых, с применением рифампицина в 1980 г. Однако из-за отсутствия сведений о пре­дыдущих тенденциях осталось неясным, имело ли бы место подобное сниже­ние без изменений в химиотерапии. Тенденции в динамике показателей МЛУ-ТБ могли быть прослежены только в отношении повторно леченных больных туберкулезом. Заметные сдвиги этих показателей отсутствовали. Количествен­ные и процентные показатели МЛУ-ТБ оставались стабильными (11 и 11,5% соответственно) как в период 1980—1985 гг., так и в период 1986—1990 гг.

Таким образом, опыт Алжира и Республики Кореи показал, что распростра­ненность МЛУ-ТБ может быть уменьшена, но не ликвидирована, даже при ис­пользовании правильно назначенной схемы химиотерапии препаратами перво­го ряда. Недавнее исследование, проведенное в Бобо-Диуласо, Буркина-Фасо, показало, что внедрение краткосрочных схем химиотерапии, проводившихся с 1989 г. под строгим непосредственным наблюдением, способствовало тому, что распространенность лекарственной устойчивости микобактерий туберку­леза (в том числе и к рифампицину) в 1992—1994 гг. стала отмечаться заметно реже, чем в период 1978—1986 гг. К сожалению, в работе не приведены сведения и о МЛУ-ТБ .

Возможность быстрого преодоления множественной лекарственной устой­чивости при туберкулезе подтвердили результаты исследований, проведенных в г. Нью-Йорке . Внедрение эффективных методов контроля привело к то­му, что за период с 1991—1992 по 1994 г. общее число больных с МЛУ-ТБ сокра­тилось почти наполовину (44%). За период с 1992 по 1997 г. это сокращение до­стигло более 85%. К числу таких эффективных методов контроля относилось, прежде всего, непосредственное наблюдение за регулярным приемом противо­туберкулезных препаратов, позволившее удостовериться в полноценности и за­вершенности назначенной химиотерапии. Важное значение имели противо­эпидемические мероприятия в местах скопления больных, например в больни­цах, тюрьмах и приютах для бездомных, а также адаптация адекватных схем хи­миотерапии, пригодных для лечения больных как с сохраненной чувствитель­ностью возбудителя, так и при множественной лекарственной устойчивости (назначение препаратов резервного ряда для обеспечения максимального эф­фекта лечения).

Опыт г. Нью-Йорка можно суммировать следующим образом. Правильно организованная химиотерапия препаратами первого ряда увеличивает частоту излечения больных с сохранной лекарственной чувствительностью, она как бы «закрывает кран» и препятствует возникновению приобретенной лекар­ственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Тем самым сокращается вероятность распространения штаммов с МЛУ-ТБ и соответственно количес­тво новых больных с первичной МЛУ-ТБ. Кроме того, больные с уже сформи­ровавшейся МЛУ-ТБ могут быть излечены при использовании резервных про­тивотуберкулезных препаратов («опорожнение резервуара»). Эти методы в со­четании с мерами контроля инфекции в больничных условиях обеспечивают наглядное снижение распространения туберкулеза с множественной лекар­ственной устойчивостью.

Не вызывает никаких сомнений то обстоятельство, что без использования противотуберкулезных препаратов резервного ряда не удастся обеспечить изле­чение более чем 50% больных с МЛУ-ТБ. Если же достаточно высокая эффек­тивность лечения таких больных не будет достигнута, то вряд ли можно будет рассчитывать на быстрое прекращение трансмиссии штаммов микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью и на устранение туберкулез­ной инфекции в течение немногих лет.

Суммируя информацию, имеющуюся в настоящее время, можно особо от­метить роль эффективных схем краткосрочной химиотерапии больных тубер­кулезом. Они позволяют снизить до минимума частоту лекарственной устойчи­вости, если осуществляются в приемлемой для пациента форме и обеспечива­ют излечение. Однако схемы химиотерапии, проводимые в рамках стратегии DOTS, не в состоянии быстро изменить ситуацию с МЛУ-ТБ, если она уже сформировалась и стала серьезной проблемой. Эффективность химиотерапии остается решающим фактором в устранении мультирезистентности. Высокая частота излечения больных как с чувствительными, так и с лекарственно-ус­тойчивыми случаями туберкулеза служит предпосылкой того, что развитие МЛУ-ТБ будет все более редким. Излечение больных с сохраненной лекар­ственной чувствительностью предотвратит возникновение МЛУ-ТБ и соответ­ственно появление «первичной» мультирезистентности. Наряду с этим повы­шение эффекта химиотерапии больных с уже существующей МЛУ-ТБ устранит источник распространения такой инфекции в сообществе.