Механизм действия и эффективность

Первые описания ННИОТ появились в 1990 году. Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. Но, в отличие от НИОТ, препараты этой группы не выступают в качестве дефектного строительного материала, а напрямую и неконкурентно связываются с обратной транскриптазой вблизи участка связывания субстрата (нуклеозидов). В результате об­разования комплекса с ННИОТ субстратсвязывающий участок обратной транскриптазы пере­крывается, в результате фермент связывается с меньшим числом нуклеозидов и процесс поли­меризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ не требуется превращение в активный метаболит внутри клетки. Три ННИОТ — невирапин, делавирдин и эфавиренз — появились в 1996—1998 годах. Хотя ре­зультаты клинических исследований, в том числе ACTG 241 и INCAS, продемонстрировали, что схемы из трех препаратов намного превосходят по эффективности схемы из двух НИОТ (D'Aquila, 1996; Raboud, 1999; Conway, 2000), внедрение ННИОТ в клиническую практику не сопровождалось энтузиазмом, и эта группа антиретровирусных препаратов не привлекла такого внимания прессы, как ИП. Столь прохладное отношение к ННИОТ было обусловлено тем, что, по данным первых наблю­дений, функциональная монотерапия ННИОТ (т. е. добавление ННИОТ к неэффективной схеме терапии) не оказывала практически никакого эффекта. Кроме того, сразу врачи столк­нулись с серьезной проблемой — формированием резистентности вируса к ННИОТ Оказалось, что не только риск формирования резистентности очень высок, но и развивается она очень бы­стро, при этом практически во всех случаях формируется перекрестная резистентность — ко всем препаратам данной группы. Важно помнить, что промедление с заменой препарата при недостаточно подавленной вирусной нагрузке почти наверняка приведет к устойчивости ко всем ННИОТ. Для того, чтобы вычеркнуть из списка вариантов лечения целую группу анти-ретровирусных препаратов, достаточно появления одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания. Сегодня описаны случаи формирования резистент­ности к ННИОТ даже у женщин, однократно принимавших невирапин во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку (Eshleman, 2002). По результатам крупных исследований, частота мутаций резистентности к ННИОТ после од­нократного приема невирапина с целью перинатальной монопрофилактики передачи ВИЧ от матери ребенку колеблется от 14% до внушающих тревогу 65% (Cunningham, 2002; Jourdain, 2004; Johnson, 2005). Возможно, условия для формирования резистентности вируса создаются благодаря длительному периоду полувыведения ННИОТ (Muro, 2005). Поэтому, если плани­руется прекращение или прерывание схемы АРТ, прием ННИОТ следует всегда прекращать за несколько дней до прекращения приема остальных входящих в схему АРТ антиретровирусных препаратов (см. раздел о прерывании антиретровирусной терапии). Благодаря быстрому раз­витию резистентности увеличивается частота передачи резистентных штаммов ВИЧ: в Европе в 2001—2002 годах у пациентов с острой ВИЧ-инфекцией почти в 10% случаев обнаруживались резистентные штаммы ВИЧ (Wensing, 2005). При наличии резистентности вируса к одному ННИОТ бессмысленно начинать или продолжать терапию ННИОТ, поскольку такое лечение будет как вирусологически, так и иммунологически неэффективным (Picketty, 2004), поскольку мутации резистентности к ННИОТ существенно не снижают репликативную способность ви­руса в отличие от некоторых мутаций резистентности к ИП или НИОТ. Несмотря на проблемы, связанные с формированием резистентности, результаты как рандо­мизированных, так и крупных когортных исследований продемонстрировали чрезвычайно вы­сокую эффективность схем АРТ, включающих ННИОТ и нуклеозидные аналоги. По способ­ности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку у ранее не получавших АРТ пациентов ННИОТ по крайней мере не уступают ИП, а в некоторых случаях превосходят их (Staszewski, 1999; Torre, 2001; Podzamczer, 2002; Robbins, 2003). Результаты таких исследований, как ACTG 5192 и FIRST, по-видимому, подтверждают превосходство ННИОТ над ИП (MacArthur, 2006; Riddler, 2008). Однако при лечении пациентов, ранее получавших АРТ, ННИОТ, по-видимому, менее эффективны, чем ИП (Yazdanpanah, 2004). Тем не менее, простой режим приема и в целом хорошая переносимость позволили схемам АРТ, включающим невирапин и эфавиренз, занять важное место среди остальных схем АРТ, порой им даже отдается предпочтение по сравнению со схемами с ИП. Во многих рандомизированных исследованиях последних лет удалось показать, что при уже достигнутом хорошем вирусоло­гическом эффекте ИП в
схеме АРТ можно заменить на ННИОТ без вреда для пациента. Более того, после перехода на ННИОТ вирусологический ответ на терапию иногда был даже более выраженным, чем при продолжении лечения прежней схемой с ИП (см. также разделы о замене схемы АРТ в главе 6). Метаболизм эфавиренза и невирапина осуществляется изоферментами цитохрома P450 (Miller, 1997). Невирапин их активирует, а эфавиренз как активирует, так и подавляет. Применение эфа­виренза вместе с саквинавиром либо лопинавиром чревато выраженными лекарственными взаимодействиями, что требует тщательной коррекции (подбора) доз этих препаратов. На сегодняшний день ни в одном исследовании не удалось доказать превосходство какого-то одного ННИОТ над остальными. В то время как делавирдин по совокупности разных причин практически больше не используется (см. ниже), невирапин и эфавиренз в большинстве стран считаются равнозначными. В когортных исследованиях последних лет выявлено некоторое преимущество эфавиренза (Phillips, 2001; Cozzi-Lepri, 2002; van den Berg, 2008), но ценность их результатов невелика, поскольку проводились они на слишком разнородных группах пациен­тов. Как бы то ни было, можно смело утверждать, что разница между эфавирензом и невира-пином — особенно у ранее не получавших АРТ — невелика. По крайней мере, проведенное в Испании пилотное рандомизированное клиническое исследование SENC не выявило суще­ственных различий между этими препаратами при применении у ранее не получавших АРТ па­циентов (Nunez, 2002). Исследование 2NN («Двойное исследование ННИОТ») стало первым крупным рандомизиро­ванным сравнительным клиническим исследованием невирапина и эфавиренза (Van Leth, 2004). В общей сложности в нем участвовали 1216 пациентов, которые получали d4T+3TC в ка­честве базовой комбинации НИОТ и либо невирапин по 400 мг один раз в сутки, либо невира-пин по 200 мг два раза в сутки, либо эфавиренз по 600 мг один раз в сутки, либо эфавиренз по 800 мг один раз в сутки + невирапин по 400 мг один раз в сутки. Единственным значимым раз­личием в вирусологической эффективности оказалось преимущество эфавиренза по сравнению с комбинацией двух ННИОТ, которое в основном объяснялось более высокой токсичностью последней схемы. В группе, получавшей невирапин в дозе 400 мг один раз в сутки, признаки тяжелой гепатотоксичности встречались чаще, чем в группе, получавшей эфавиренз. С другой стороны, у пациентов, получавших невирапин без эфавиренза, наблюдались менее выраженные нарушения липидного профиля. При углубленном анализе данных исследования 2NN было обнаружено, что проявления гепатотоксичности у пациентов, получавших невирапин один раз в сутки, выявлялись только у пациентов одной клиники в Таиланде (Storfer, 2005). В проведен­ном позже рандомизированном исследовании не было зарегистрировано повышения риска ге­патотоксичности у пациентов, получавших невирапин один раз в сутки (Podzamczer, 2008). Углубленный анализ данных исследования FIRST не выявил различий в эффективности неви-рапина и эфавиренза (van den Berg, 2008). Исследования 2NN, FIRST, а также исследования замены схемы АРТ, например, испанское ис­следование Nefa (Martinez, 2003), показали, что при выборе ННИОТ следует прежде всего учи­тывать специфические побочные эффекты каждого препарата (см. ниже). Кроме того, необхо­димо принимать во внимание индивидуальные особенности пациента (Sheran, 2005). В 2008 году в США и Европе был одобрен к применению этравирин, ННИОТ второго поколе­ния. Теперь появилась новая возможность лечения пациентов, у которых вирус приобрел му­тацию K103N — знаменитую мутацию резистентности к ННИОТ

Необходимо отметить, что большинство упоминавшихся выше клинических исследований про­водились с участием пациентов, ранее не получавших АРТ. При лечении пациентов, уже полу­чавших АРТ, может потребоваться или оказаться целесообразным применение других базовых комбинаций НИОТ вследствие сформировавшейся резистентности вируса или известной не­переносимости пациентом конкретных препаратов. Тем не менее, есть комбинации НИОТ, ко­торые лучше не назначать. Во многих новых руководствах по АРТ рекомендуется избегать назначения прежде весьма по­пулярной комбинации d4T+ddI.

[Read more...]

Исторический экскурс

Развитие антиретровирусной терапии — одна из самых ярких и захватывающих глав в истории медицины. На коротком пути становления АРТ были как головокружительные успехи, так и не­удачные попытки. На пути к последним крупным достижениям было много взлетов и падений. Первые годы (1987—1990 г.) принесли надежду и первые скромные успехи монотерапии анти-ретровирусными препаратами (Volberding, 1990; Fischl, 1990). Однако вскоре результаты иссле­дования Concorde (Hamilton, 1992; Concorde, 1994) на несколько лет лишили радужных иллюзий и больных, и врачей. В 1985 году клинические испытания прошел первый антиретровирусный препарат AZT (зидовудин), на который возлагались большие надежды. В марте 1987 года он был одобрен для лечения ВИЧ-инфекции. Однако поначалу результаты его применения в ка­честве монопрепарата не оправдывали ожиданий. То же самое произошло и с другими нуклео-зидными ингибиторами обратной транскриптазы ddC (зальцитабином), ddl (диданозином) и d4T (ставудином), которые появились в 1991—1994 годах. Других серьезных возможностей лече­ния ВИЧ-инфекции тогда не было, и несколько лет все споры сводились к обсуждению выбора НИОТ, сроков начала терапии, а также режима приема препаратов. Например, обсуждался во­прос, следует ли пациентам просыпаться ночью, чтобы принять шестую дозу зидовудина. Многие больные, заразившиеся ВИЧ в начале или середине 1980-х годов, начали умирать. От­крывались хосписы, появлялись все новые группы поддержки для больных и службы амбула­торного сестринского ухода. СПИД и связанная с ним смертность стали обыденностью. В то же время были достигнуты значительные успехи в борьбе с оппортунистическими инфекциями (ОИ): котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол, ТМП-СМК), пентамидин, ганцикло-вир, фоскарнет и флуконазол продлили, пусть и ненадолго, многие жизни. Появились мысли о возможности спасительной «всеобъемлющей профилактики». Но в целом преобладало ощу­щение безнадежности. Многие помнят, какой мрачной и подавленной была атмосфера IX Все­мирной конференции по СПИДу в Берлине, прошедшей в июне 1993 года. С 1989 по 1994 год показатели заболеваемости и смертности практически не изменились. Однако вскоре — в сентябре 1995 года — внимание медицинской общественности привлекли предварительные результаты европейско-австралийского исследования DELTA (Delta, 1995) и американского исследования ACTG 175 (Hammer, 1996). Из них следовало, что комбинирован­ная терапия двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы намного эффек­тивнее монотерапии любым из препаратов в отдельности, о чем свидетельствовала статисти­чески значимая разница между показателями, выбранными в качестве клинических конечных точек (наступление стадии СПИДа и наступление смерти), на фоне двухкомпонентной терапии и монотерапии. В обоих исследованиях было показано, что, по-видимому, крайне важно сразу назначать два препарата, а не использовать их по очереди. Это, безусловно, ознаменовало прорыв в антиретровирусной терапии. К тому времени уже не­сколько месяцев шли первые исследования препаратов совершенно нового класса — ингиби­торов протеазы (ИП). Они были синтезированы в условиях научных лабораторий только на ос­новании данных о молекулярной структуре ВИЧ и его протеазы; их клиническое значение поначалу не было установлено. Между тем, стали известны предварительные результаты кли­нических испытаний ингибиторов протеазы, и постепенно об их эффективности поползли слухи. Врачи и пациенты томились в ожидании. Осенью 1995 года между тремя фармацевтиче­скими компаниями (Abbott, Roche и MSD) разразилась жесточайшая борьба. В стремлении вы­вести на рынок первый ингибитор протеазы, каждая из них проводила интенсивные клиниче­ские испытания своего препарата — ритонавира, саквинавира и индинавира. Мониторы клинических исследований неделями не покидали клинические базы. Исследователи ночами обрабатывали данные историй болезни и заполняли тысячи бланков. В результате такой напря­женной работы с декабря 1995 года по март 1996 года для лечения ВИЧ-инфекции были одоб­рены все три препарата: первым — саквинавир, затем — ритонавир и, наконец, — индинавир. Многие врачи (в том числе автор) в то время не получали достаточной информации о текущей ситуации в области лечения ВИЧ-инфекции. СПИД не был побежден. Хотя заболеваемость СПИДом за период с 1992 года по 1996 год снизилась примерно вдвое, многие ВИЧ-инфици­рованные умирали. Сомнения оставались. Слишком много раз за последние годы надежды на чудодейственные лекарства терпели крах. В начале января 1996 года, во время проведения 5-й К
онференции по СПИДу в Мюнхене, в числе наиболее актуальных тем обсуждались оказание паллиативной помощи, лечение болевого синдрома, и даже эвтаназия. Несколько коротких со­общений о «новых подходах», не более. Сдержанный, спокойный оптимизм был самой яркой из эмоций среди собравшихся. Никто не хотел объявлять о прорыве. В феврале 1996 года на 3-й Конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI), проводившейся в Вашингтоне, участники вечернего заседания, затаив дыхание, слушали доклад Билла Кэмерона (Bill Came­ron) о первых результатах исследования препарата ABT-247. В полной тишине слушатели ло­вили каждое слово докладчика, который рассказывал о том, что простое добавление к схеме те­рапии ритонавира в форме раствора для приема внутрь привело к уменьшению частоты наступления стадии СПИДа и смертности с 38% до 22% (Cameron, 1998). Таких сенсационных результатов в области антиретровирусной терапии еще не было! Всемирная конференция по СПИДу, которая проводилась несколькими месяцами позже (в июне 1996 года) в Ванкувере, на которой прозвучали доклады, раскрывающие огромный по­тенциал применения ингибиторов протеазы, превратилась в настоящее торжество во славу этих препаратов. Даже обычные новостные каналы в подробностях рассказывали о новых «коктей­лях против СПИДа». Безудержно распространялся странный и абсолютно ненаучный термин «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ). К этому времени Дэвид Хо (David Ho), признанный в 1996 году американским журналом «Тайм» (Time) «Человеком года», успешно завершил свое исследование жизненного цикла ВИЧ, о ко­тором ранее сложились абсолютно неверные представления (Ho, 1995; Perelson, 1996), сделав важнейшие открытия в этой области. Лозунг «бить [вирус] рано и сильно», провозглашенный Хо годом раньше, теперь подхватили почти все врачи. Узнав о том, что в организме человека ВИЧ воспроизводится в огромном количестве, безжалостно, день за днем, уничтожая лимфо­циты CD4, никто из специалистов больше не думал о «латентной фазе ВИЧ-инфекции» и не представлял ведения больного без антиретровирусной терапии. Во многих центрах лечения ВИЧ-инфекции почти все больные получали ВААРТ. Всего за три года — с 1994 по 1997 год — в Европе доля больных, не получающих антиретровирусную терапию, сократилась с 37% до примерно 9%, а доля получающих ВААРТ возросла с 2% до 64% (Kirk, 1998). Казалось, все складывалось благополучно. К июню 1996 года был зарегистрирован первый не-нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы невирапин, и в распоряжение врачей посту­пил новый класс антиретровирусных препаратов. Появился еще один ингибитор протеазы — нелфинавир. Теперь врачи располагали довольно большим арсеналом препаратов и могли вы­бирать. Переносились препараты в большинстве случаев неплохо. Надо принимать 30 таблеток в сутки? Пожалуйста, лишь бы помогло! И это действительно помогало! Количество случаев СПИДа резко сократилось. Всего за 4 года, с 1994 по 1998 год, заболеваемость СПИДом в Европе сократилась более чем в 10 раз — с 30,7% до 2,5%. Некоторые страшные оппортунистические инфекции практически перестали встречаться (Mocroft, 2000). Офтальмологам, которые зани­мались заболеваниями глаз при ВИЧ-инфекции, пришлось переквалифицироваться. Заплани­рованные всего несколькими месяцами раньше крупные клинические исследования, посвящен­ные лечению оппортунистических инфекций, не могли набрать нужное количество пациентов. Хосписы, на содержание которых раньше тратились значительные средства, были вынуждены закрываться или менять сферу деятельности. Первые больные стали покидать хосписы и воз­вращаться к работе. Службы амбулаторного сестринского ухода прекратили свое существование за ненадобностью. Палаты для больных СПИДом стали заполняться другими пациентами. В начале 1997 года появились первые жалобы больных на рост жировых отложений в области живота. Но специалисты поначалу расценили это как добрый знак после многих лет борьбы с истощением и применения пищевых добавок. В состав ингибиторов протеазы входят лактоза с желатином, а на фоне низкой виремии энергозатраты падают. Кроме того, специалисты сочли, что повышенный аппетит для пациентов на фоне меньшей подавленности настроения и хоро- шего физического самочувствия вполне нормален. Пожалуй, единственное, что несколько сму­щало врачей — это худые лица располневших больных. Тем временем росло недовольство па­циентов необходимостью принимать таблетки горстями. В июне 1997 года Управление по контр

В 40—90% случаев острая стадия ВИЧ-1-инфекции протекает с преходящей симптоматикой. Для этой стадии характерны высокие уровни репликации ВИЧ-1 и интенсивный вирус-специ­фический иммунный ответ. В ситуации, когда ежедневно во всем мире регистрируется 14 000 новых случаев ВИЧ-1-инфекции, крайне важно исключать ее у пациентов с лихорадкой не­ясного происхождения, макулопапулезной сыпью или лимфаденопатией. ВИЧ-1-инфекция в острой стадии в большинстве случаев не диагностируется, поскольку ее проявления обычно приписываются другой вирусной инфекции (например, гриппу), а специ­фические антитела к ВИЧ-1 на этой стадии еще не определяются.

[Read more...]