Краткий обзор, посвященный перерывам в АРТ
Кристиан ХоффманВ когортном исследовании CASCADE (8300 пациентов из Европы) вероятность перерывов в лечении по крайней мере на несколько недель составила 16% (Touloumi, 2006). Во многих случаях перерывы в лечении происходят без ведома лечащего врача. Поэтому следует признать, что перерывы в терапии — важная сторона антиретровирусной терапии независимо от того, назначены они врачом или нет. В этом раздел представлен краткий обзор современных данных в этой области. Как перерывы в лечении влияют на вирусную нагрузку и количество лимфоцитов CD4? Через несколько недель после прекращения приема антиретровирусных препаратов вирусная нагрузка почти всегда возрастает, даже если несколько лет до этого она была ниже порога определения. Обычно она начинает определяться уже через 10—20 дней (Chun, 2000; Davey, 1999; Harrigan, 1999; Garcia, 1999). Одновременно с ростом виремии увеличивается концентрация вирусных частиц в других органах и тканях, в том числе в ЦНС, а также в сперме и влагалищном секрете (Garcia, 1999; Neumann, 1999), поэтому пациентов следует предупреждать о повышении риска передачи ВИЧ (Burman, 2008). Часто резкий скачок вирусной нагрузки отмечается сразу после прекращения приема АРТ (De Jong, 1997; Birk, 2001), и всего через несколько недель вирусная нагрузка возвращается к исходному уровню, определявшемуся до начала АРТ (Hatano, 2000). Очевидно, что столь стремительное увеличение численности ВИЧ за счет латентных резервуаров невозможно, поэтому должны существовать некие другие популяции зараженных клеток, в которых вирус размножается очень быстро (Chun, 2000; Ho, 2000; Imamichi, 2001). Иммунологические последствия перерывов в лечении тоже бывают весьма неблагоприятными. Как правило, вскоре после прекращения АРТ количество лимфоцитов CD4 становится таким же, каким было до начала лечения. Прирост, достигнутый на фоне АРТ, быстро теряется. Кривая снижения лимфоцитов CD4 носит двухфазный характер; в первые несколько месяцев скорость снижения выше (Fagard, 2005; Wit, 2005; Skiest, 2006). Темп снижения количества лимфоцитов CD4 варьирует в широких пределах, но за первые несколько недель после отмены АРТ потеря лимфоцитов CD4 может составить 200—300 мкл-1. Чем быстрее этот показатель рос на фоне АРТ и чем выше он стал, тем быстрее он падает после прекращения приема препаратов (Tebas, 2002). Важную роль играет также минимальное количество лимфоцитов CD4 (надир), когда-либо зарегистрированное у данного пациента — чем меньше был этот показатель и чем старше пациент, тем быстрее уменьшается количество лимфоцитов CD4 (Maggiolo, 2004; Molina, 2006; Skiest, 2006; Touloumi, 2006). Столь же быстро восполнить потерю лимфоцитов CD4, произошедшую во время перерыва в лечении, обычно не удается. В проспективном контролируемом исследовании были обнаружены существенные неблагоприятные последствия перерывов в лечении. Через 18 месяцев наблюдения у пациентов, прерывавших лечение, количество лимфоцитов CD4 было меньше в среднем на 120 мкл-1, чем у пациентов с аналогичными данными, но лечившихся непрерывно (Wolf, 2005). Неблагоприятные последствия перерывов в лечении также наблюдались в исследовании SMART.
Неблагоприятные последствия: резистентность вируса к лекарственным препаратам, ухудшение состояния, СПИД
Появления у вируса резистентности к лекарственным препаратам следует ожидать во всех случаях, когда происходит репликация вируса на фоне недостаточно высоких концентраций ан-тиретровирусных препаратов. В этой ситуации происходит селективный отбор штаммов с мутациями резистентности к применяемым препаратам, которые имеют преимущество над диким штаммом. Следовательно, риск формирования резистентности особенно велик в периоде выведения препаратов из организма после их отмены (сывороточная концентрация препаратов падает, репликация вируса усиливается) и при возобновлении лечения (сывороточная концентрация препаратов растет, но репликация вируса еще не подавлена). В то же время, вероятность возникновения лекарственной резистентности после однократного перерыва в лечении, по-видимому, невелика. Это предположение подтвердили полученные в 1999 году результаты небольшого французского исследования COMET — одного из первых исследований, посвященных изучению перерывов в лечении (Neumann, 1999). Однако нельзя с уверенностью утверждать, что такие перерывы не всегда приводят к появлению резистентных мутантных штаммов. Вполне возможно, что такие штаммы появляются, но им просто требуется время, чтобы получить численное преимущество перед диким штаммом. Математические модели показывают, что, по крайней мере теоретически, этот риск достаточно высок, особенно если вирусная нагрузка за время перерыва успела существенно увеличиться (Dorman, 2000; Bon-hoeffer, 2000). Повторные перерывы в лечении представляются гораздо более опасными. В нескольких исследованиях было показано, что они прежде всего приводят к возникновению резистентности к ННИОТ и ламивудину (Martinez-Picado, 2002; Schweighardt, 2002; Ruiz, 2007). Риск формирования резистентности вируса к препаратам, по-видимому, особенно высок при применении стратегии плановых прерываний терапии через регулярные промежутки времени (см. ниже). В таблице 6.10.1 представлен случай из практики: пациент, который хорошо себя чувствовал, периодически прерывал лечение. По-видимому, именно периодические перерывы в АРТ стали причиной формирования резистентности вируса к препаратам.Таблица 6.10.1. Формирование лекарственной резистентности вируса в результате повторных перерывов в антиретровирусном лечении: случай из практики* ДатаАРТ, примечанияКол-во лимфоцитов CD4, мкл-1Вирусная нагрузка, копий/млИюнь 1997 г.AZT + 3TC + SQV28867 000Октябрь 1999 г.АРТ прервана, самочувствие хорошее540 частников с аналогичными данными (Wolf, 2005). Однако почти у всех включенных в это исследование паци- ентов количество лимфоцитов CD4 было достаточно высоким и стабильным. По-видимому, на фоне глубокого иммунодефицита риск развития СПИДа в результате перерыва АРТ выше (Deeks, 2001; Lawrence 2003). К такому неутешительному выводу привели результаты исследования CPRC064. В нем участвовало 270 пациентов с явным иммунодефицитом (медиана количества лимфоцитов CD4 составила 144 мкл-1), у которых ВИЧ обладал множественной лекарственной устойчивостью. Путем рандомизации было создано две группы: в экспериментальной пациенты прерывали лечение на четыре месяца перед переходом на резервную терапию, а в контрольной сразу начали получать резервную терапию. В экспериментальной группе число случаев СПИД-индикаторных заболеваний было гораздо выше, чем в контрольной (17 и 5 соответственно). Многофакторный анализ выявил два фактора, обладающие прогностической значимостью в отношении наступления стадии СПИДа и смерти — перерыв в лечении и количество лимфоцитов CD4 на момент отмены АРТ. Уменьшение количества лимфоцитов CD4 на каждые 50 мкл-1 сопровождалось повышением риска в 1,4 раза. В этом исследовании было показано, что риск наступления стадии СПИДа во время длительных, продолжительностью в несколько месяцев, перерывов в лечении наиболее высок у пациентов с глубоким иммунодефицитом. У таких пациентов нельзя допускать перерывов в лечении. Согласно новым данным, полученным в исследовании SMART, перерывы АРТ могут привести к наступлению стадии СПИДа даже у пациентов с достаточно высокими показателями количества лимфоцитов CD4 (см. ниже).
Плановый перерыв в лечении по иммунологическим показаниям: неэффективен
Пожалуй, нет больного, который был бы столь же знаменит, как пациент с острой ВИЧ-инфекцией, лечившийся несколько лет назад в одной частной клинике Берлина. Он начал получать АРТ (диданозин + индинавир + гидроксимочевину), когда вирусная нагрузка у него составляла около 80 000 копий/мл. Очень скоро она стала неопределимой. Через 176 дней по ряду причин и после двух кратковременных перерывов АРТ была прекращена. Поразительно, но даже без антиретровирусных препаратов вирусная нагрузка у этого пациента оставалась неопределимой более пяти лет. Вирус по-прежнему обнаруживался в лимфатических узлах, так что о полном излечении речи не шло, однако иммунная система этого больного, известного в кругу специалистов как «берлинский пациент» (Lisziewicz, 1999), оказалась способна длительно сдерживать (контролировать) ВИЧ-инфекцию. Что же этому способствовало? Раннее начало лечения? Применение гидроксимочевины? Перерывы в лечении? Даже сегодня ответа не знает никто. Возможно, объяснение совсем иное: вполне вероятно, что на течение болезни повлияли некие, пока не известные, факторы, присущие организму данного пациента, а АРТ, перерывы в лечении и гидроксимочевина никакой роли не играли (Bloch, 2006). Плановые перерывы в лечении активно изучались применительно к пациентам с острой ВИЧ-инфекцией (см. главу 5 «Острая стадия ВИЧ-1-инфекции»). Достаточно убедительной представляется теория «эндогенной вакцинации»: кратковременные повышения вирусной нагрузки могут усиливать специфический иммунный ответ, который ослабляется при снижении вирусной нагрузки на фоне АРТ. Результаты прошедших в 2000—2001 годах нескольких пилотных исследований показали, что успешные перерывы в лечении действительно могут приносить пользу: время до нового повышения вирусной нагрузки продлевалось или скорость повышения вирусной нагрузки уменьшалась, а количественные показатели специфического иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD4 и CD8, при этом улучшались (Haslett, 2000; Garcia, 2001; Lori, 2000; Ortiz, 1999; Papasavvas, 2000; Ruiz, 2003). Однако почти во всех этих исследованиях участвовали 2—6 больных, а контрольная группа отсутствовала. Наконец, полноценной проверке стратегия плановых перерывов в лечении была подвергнута в испано-швейцарском исследовании SSITT (Oxenius, 2002; Fagard, 2003). В исследовании участвовали 133 пациента, которые получали лечение 10-недельными циклами: 8 недель приема АРТ, 2 недели перерыва. Всего было проведено четыре таких цикла. После этого АРТ отменяли окончательно. В качестве критерия успеха лечения была принята вирусная нагрузка ниже 5000 копий/мл через 52 недели. Этот результат был зарегистрирован у 21 из 99 пациентов. Однако у пяти из этих пациентов вирусная нагрузка была низкой и до начала АРТ. Важнее другое: ни у одного из 32 больных с исходной вирусной нагрузкой выше 60 000 копий/мл она не сни-зилась до уровня 5000 копий/мл. «Установочная» точка вирусной нагрузки снизилась только у нескольких пациентов, у которых наблюдалась низкая вирусная нагрузка несмотря на периодические перерывы в лечении. Итак, при хронической ВИЧ-инфекции, в отличие от острой стадии, положительное влияние плановых перерывов в лечении на специфический иммунитет маловероятно. Таким образом, исследование SSITT окончательно подтвердило: прерывать лечение только по иммунологическим соображениям не оправдано и опасно. Для увеличения продолжительности планового (или контролируемого) перерыва в лечении пытались применять иммуномодуляторы, в том числе гидроксимочевину (Foli, 2004), микофенолат (Garcia, 2004), глюкокортикостероиды (Ulmer, 2005), а также интерлейкин-2 (Henry, 2006; Kilby 2006; Goujard, 2007; Angus, 2008). Эти подходы, польза от которых автору этого раздела кажется сомнительной, относятся к экспериментальным и не допускаются к применению вне клинических исследований. В равной степени это относится и к применению вакцин (Harrer, 2005; Jacobson, 2006; Goujard, 2007; Harrer, 2008).
Плановый перерыв в лечении при множественной лекарственной устойчивости вируса в рамках резервной терапии: неэффективен
При множественной лекарственной устойчивости перерыв в лечении, в большинстве случаев, способствует постепенному росту популяции дикого штамма ВИЧ и восстановлению чувствительности к лекарственным препаратам. В связи с этим определять резистентность вируса на фоне перерыва в лечении бесполезно, поскольку уже через 2 недели после отмены препаратов мутантные штаммы в крови не определяются (Devereux, 1999). Дикий штамм ВИЧ особенно быстро становится доминирующим при легком иммунодефиците. На более поздних стадиях болезни и после длительного лечения это происходит медленнее (Miller, 2000; Izopet, 2000), а иногда переход к дикому штамму ВИЧ не происходит даже спустя долгое время после отмены АРТ (Halfon, 2005). В процессе перехода к дикому штамму первыми исчезают штаммы, резистентные к ИП, а вот штаммы с мутациями резистентности к ННИОТ сохраняются дольше всего. По-видимому, мутации резистентности к ННИОТ в наименьшей степени влияют на жизнеспособность ВИЧ (его способность к репликации) (Deeks, 2001; Birk, 2001). Перерыв в лечении, вероятно, просто позволяет диким штаммам размножаться быстрее мутантных. Во время плановых перерывов в лечении с помощью специальных методов ПЦР в крови обнаруживаются небольшие количества мутантных штаммов (Izopet, 2000), а при возобновлении терапии му-тантные резистентные штаммы вновь получают преимущество и быстро отвоевывают прежние позиции (Delaugerre, 2001). Описано всего несколько случаев явного и полного устранения штаммов ВИЧ с мутациями резистентности к лекарственным препаратам. Например, сообщалось о прервавшем лечение пациенте (Walter, 2002), у которого, несмотря на усиленную схему АРТ, вирусная нагрузка не снижалась в должной мере. В течение 7-месячного перерыва в лечении наблюдалось постепенное увеличение численности дикого штамма ВИЧ. После возобновления АРТ (которая, судя по ранее проведенным тестам на резистентность вируса, должна была быть неэффективной) вирусная нагрузка у него не определяется уже несколько лет. Улучшится ли вирусологический ответ на резервную терапию у пациентов с МЛУ-ВИЧ, если перед началом резервной терапии сделать перерыв в АРТ? На сегодняшний день по крайней мере в двух исследованиях было показано, что сдвиг в сторону дикого штамма на фоне перерыва в терапии может благоприятно сказаться на эффективности резервной терапии (Miller, 2000; Katlama, 2004). Однако эти результаты идут вразрез с результатами многих других исследований, указывающих на повышение риска прогрессирования болезни до стадии СПИДа во время перерывов в лечении (Lawrence, 2003; Lawrence, 2006; Ruiz, 2003; Ghosn, 2005; Beatty, 2006; Benson, 2006; Walmsley, 2007). Учитывая риск СПИДа и отсутствие четких доказательств пользы от данной стратегии, плановые (или контролируемые) перерывы в лечении у пациентов с МЛУ-ВИЧ-инфекцией в настоящее время не рекомендуются.
Оставить отзыв
Для отправки комментария вам необходимо авторизоваться.